يرتبط الكوليسترول المصلي مع حدوث تصلب الشرايين والداء القلبي التاجي

غالبا ما ينفرد الكوليسترول، من بين الشحميات في المصل، ليكون له الأهمية الرئيسية في هذه العلاقة. بينما تبدي المعالم الأخرى - مثل تركيز ثلاثي أسيل الجليسرول في المصل - علاقات أضعف.

يتميز تصلب الشرايين بترسب كوليسترول وإستر كوليستريل البروتينات الشحمية المحتوية على 100-apo B في النسيج الضام للجدران الشريانية. وغالبا ما تترافق الأمراض التي توجد فيها مستويات مرتفعة لفترة طويلة من VLDL و IDL وبقايا الدقائق الكيلوسية أو LDL في الدم (مثل الداء السكري والكلاء الشحمي وقصور الدرقية وحالات أخرى من فرط شحوم الدم) مع تصلب فى الشرايين مبكر أو أكثر وخامة. وتوجد أيضا علاقة عكسية بين تراكيز (HDL (HDL2 وداء القلب التاجى، ويعتقد البعض أن العلاقة الأكثر تكهنا هى نسبة كوليسترول LDL إلى كوليسترول (HDL (LDL:HDL. ويمكن تفسير هذه العلاقة اعتمادا على الأدوار المفترضة ل LDL في نقل الكوليسترول إلى الأنسجة، ول HDL الذي يعمل كلاقط (كناس) للكوليسترول في النقل المعاكسى للكوليسترول.

تشير تجارب تحريض تصلب الشرايين عند الحيوانات، إلى وجود اختلاف واسع بين الأنواع في الاستعداد للإصابة  فكل من الأرنب والخنزير والقرد والإنسان أنواع يمكن تحريض تصلب الشرايين عندها بالتغذية بالكوليسترول. أما الجرذ والكلب والهر فهي مقاومة له. ويسمح استئصال الدرقية (Thyroidectomy) أو المعالجة بأدوية الثيويوراسيل بتحويض تصلب الشرايين في الكلب والجرذ. ويكون كوليسروول الدم المنخفض مميزاً إفراز الغدة الدرقية.