أسيتيل CoA هو مصدر كل ذرات الكربون في الكوليسترول

يمكن تقسيم التخليق الحيوى للكوليسترول إلى خمس مراحل: (1) الميثالونات، وهي مركب سداسي الكربون، يتم تخليقه من أسيتيل CoA (الشكل 28-1)؛ (2) وحدات الإيزوبرينويد التي تتشكل من الميفالونات بخسارة CO2 (الشكل 28-2)؛ (3) تتكاثف ست وحدات من الإيزوبرينويد تتشكيل المركب المتوسط، السكوالين؛ (4) يتحلق السكوالين ليشكل الستيرويد الأم (الأساسي)؛ اللانوستيرول؛ (5) يتشكل الكوليسترول من اللانوستيرول بعد خطوات عديدة لاحقة، تتضمن خسارة ثلاث زمر ميثيلية (الشكل 28-3).

الشكل 28-1 : التخليق الحيوي للميفالونات. يتثبط تخليق مختزلة HMG-CoA بالمسقلبات الفطرية: الميقاستاتين (الكومبكتين) واللوفاستاتين (الميفينولين) والبروفاستاتين والسيمثاستاتين. وتشير الدوائر فاتحة وغامقة اللون إلى مصير كل ذرة كربون في قسم الأسيتيل من الأسيتيل -CoA.

الخطوة 1- يشكل الأسيتيل HMG-CoAلـ , CoA والميثالونات: ويتابع السبيل عبر 3) HMG-CoA — هيدروكسي -3- A  ميثيل جلوتاريل - CoA) بتسلسل التفاعلات نفسها المشروحة في الفصل 24 لتخليق الأجسام الكيتونية في المتقدرات. لكن، بما أن تخليق الكوليسترول يقع خارج المتقدرات؛ فإن السبيلين مستقلان عن بعضهما. حيث أنه في البداية يتكاثف جزيئان من أسيتيل -CoA لتشكيل أسيتوأسيتيل -CoA بتحفيز إنزيم الثيولاز (Thiolase) في العصارة الخلوية. وبالمقابل، فغي الكبد، تنتشر الأسيتوأسيتات المتشكلة داخل المتقدرات في سبيل تكون الكيتون (الفصل 24) إلى العصارة الخلوية، ويمكن أن تنشط إلى أسيتو أسيتيل -CoA بتأثير سنتار أسيتوأسيتيل -CoA، الذي يتطلب للـ ATP و CoA. ويتكاثف أسيتوأسيتيل -CoA مع جزيء أخر من أسيتيل CoA بتحفيز ستتاز HMG-CoA لتشكيل HMG-CoA.

يتحول HMG-CoA إلى الميفالونات بإرجاع ثنائي المرحلة بوساطة NADPH المحفز بردكتار CoA، وهو إنزيم الجسيمات الصفرية الذي يعتقد أنه يحفز خطوة شديد المعدل في سبيل تخليق الكوليسترول، وهو مقر فعل الصف الاكثر فاعلية من الأدوية الخافضة للكوليسترول، أي مثبطات مختزلة HMG-CoA (الستاتيتات Statins) (الشكل 28-1).

الخطوة 2- تشكل الميفالونات وحدات الإيزوبريتويد الفعالة: تفسفت الميفالونات بال ATP لتشكيل عدة متوسطات مفسفتة فعالة (الشكل 28-2)؛ ويتشكل عن طريق نزع الرربوكسيل، وحدة الإيزوبرينويد الفعالة، أي إيزوبنتيتيل ثنائي الفسفات.

الخطوة 3- تشكل ست وحدات من الإيزوبرينويد السكوالين: تتضمن هذه المرحلة تكاثف ثلاثة جزيئات من الأيزوبنتينيل ثنائي الفسفات لتشكيل ثنائي فسفات الفارنيسيل. ويحدث هذا عن طريق مصاوغة الأيزوبنتينيل ثنائي الفسفات، المتضمن إزاحة رابطة مضاعفة لتشكيل ثنائي ميثيل أليل ثنائي الفسفات، ويلي ذلك التكاثف مع جزيء آخر من الأيزوبنتينيل ثنائي الفسفات لتشكيل المتوسط ثنائي فسفات الجيرانيل المؤلف من عشر ذرات كربون. (الشكل 28-2).

الشكل 28-2 : التخليق الحيوي للسكوالين واليوبيكينون والدوليكول ومشتقات أخرى عديدة الأيزوبرين. (3 HMG: هيدروكسي —3— ميثيل جلوتاريل: *: السيتوكينين.) توجد ثمالة الفارنيسيل في الهيم a من أكسيداز السيتوكروم. ويصبح الكربون المؤشر بنجمة C11 أو C12 في السكوالين. إن سنتاز السكوالين إنزيم. يوجد في الجسيمات الصفرية؛ في حين أن كافة الإنزيمات الأخرى المشار إليها تكون بروتينات ذوابة في العصارة الخلوية، وبعضها يوجد في الجسيمات البيروكسية.

ويحدث تكاثف أخر مع أيزوبنتينيل ثنائي الفسفات فيتشكل ثنائي فسفات الفارييسيل. ويتكاثف جزيئان من ثنائي فسفات الثارييسيل عند النهاية ثنائية الفسفات بتفاعل يتضمن أولأ حذف البيروفسفات اللاعضوية لتشكيل طليعة السكوالين ثنائي الفسفات، ثم الإرجاع بال. NADPH، مع حذف جذر البيروفسفات اللاعضوية الباقي. ويكون المركب الناتج هو السكوالين (Squalene). وقد يوجئن سبيل بديل يعرف بـ شويلة الميثيل جلوتاكونات المفرون Trans-methylglutaconate Shunt». حيث يزيل هذا السبيل نسبة كبيرة ( 5% في الأكباد المغذاة، وترتفع إلى 33% في الأكباد عند الصيام) من ثنائي ميثيل أليل ثنائي اففسفات، ويعيده عن طريق 3 - ميثيل جلوتاكونات المفروق -CoA إلى HMG-CoA. وقد يكون لهذا السبيل قوة منظمة فيما يتعلق بالمعدل الكلي لتخليق الكوليسترول.

الخطوة 4- يتحول السكوالين إلى اللانوستيرول:   للسكوالين بنبتة تشابه إلى حد بعيد نواة الستيرويد (الشكل 28-3) ويتم تحول السكوالين، قبل أن تنغلق الحلقة، إلى السكوالين 2، 3 فوق الأكسيد بفعل أكسيداز ذات وظيفة مختلطة في الشبكة الهيولية الباطنية، هي إيبوكسيداز السكوالين (فوق أكسيداز السكوالين Squalene Epoxidase). وتنقل الزمرة الميثيلية من C14 إلى C13 ، وتلك التي في C8 إلى C14، من خلال عملية إغلاق الحلقة، وذلك بتحفيز سيكلاز أكسيد السكوالين: لأنو ستيرول.

الخطوة 5- تتحول اللانوستيرول إلى الكوليسترل يجري في هذه المرحلة الأخيرة (الشكل 28-3)، تشكيل الكوليسترول من اللانوستيرول في أغشية الشبكة الهيولية الباطنية، وتتلضمن ذلك حدوث تبدلات في النواة الستيرويدية والسلسلة الجانبية. وتتأكسد الزمرة الميثيلية على C14 إلى CO2، لتشكيل 14- ديسميثيل لانوستيرول (اللانوستيرول منزوع الميثيل) ويجري على غرار ذلك حذف زمرتين ميثيليتين أخريين على C4 لينتج الزيموستيرول. ويتشكل 7،24-A كوليستادينول من الزيموستيرول عن طريق تحريك الرابطة المضاعفة بين C8 وC9 إلى الموضع بين C8 و C7 وتتشكل في هذه المرحلة الديسموستيرول (Desmosterol) بفعل انزياح آخر في الرابطة المضاعفة في الحلقة B، لتأخذ الوضعية 5 C6 ،C5، كما هو في الكوليسترول. ويجري أخيرا إنتاج الكوليسترول عندها ترجع الرابطة المضاعفة في السلسلة الجانبية، مع أن ذلك يمكن أن يتحدث في أية مرحلة من كامل مراحل التحول إلى الكوليسترول. الجدير ذكره هنا أن الترتيب الدقيق الذي نحري وفقاً له الخطوات الموصوفة فعليا غير معروف بشكل أكيد.

من المرجح أن ترتبط المتوسطات الموجودة من السكوالين إلى الكوليسترول ببروتين خاص حامل للشحميات يعرف باسم البروتين الحامل للسكوالين والستيرول. ويربط هذا البروتين الستيرولات والشحميات الأخرى غير الذوابة، مما يسمح لها بالتفاعل في الطور المائي بالخلية. إضافة إلى ذلك، فإنه يبدو هن المرجح أنه يجري تحويل الكوليسترول إلى الهرمونات الستيرويدية والأحماض الصفراوية وهو على شكل بروتين حامل للستيرول والكوليستوول، ويشارك في تشكيل الأغشية والبروتينات الشحمية.