عندما يتشكل الثرومبين الفعال في سياق الإرقاء أو التخثر، يجب ضبط تركيزه بدقة لمنع تشكل المزيد من الفبرين أو تنشيط الصفيحات مرة أخرى، ويجري ذلك بطريقين:

- في كل نقطة من شلال التخثر (والذي يقود في السبيلين الداخلي والخارجي إلى تشكيل الثرومبين الشكل1) ،تؤدي آلية الارتجاع إلى إحداث توازن دقيق بين التنشيط والتثبيط. ويكون تركيز العامل XII في البلازما نحو 30 مكغ/مل، في حين يكون تركيز مولد الفيبرين 3 ملغ/مل، مع تزايد تراكيز عوامل التخثر الوسطية كلما تقدمنا نزولاً في شلال التخثر، وهذا ما يبين أن شلال التخثر يحدث التضخيم.

- ضبط نشاط الثرومبين من خلال تعطيل أي ثرومبين مُتشكل بوساطة مثبطات جوالة. توجد أربعة مثبطات طبيعية للثرومبين في البلازما السوية، وأكثرها أهمية هو مضاد الثرومبين III (يسمى مضاد الثروميين antithrombin للتبسيط) الذي يساهم في نحو 75% من الفعالية المضادة للتخثر في البلازما. ويستطيع مضاد الثرومبين أيضاً تثبيط فعاليات العوامل IXa و Xa و XIa و XIIa و VIIa . ويساهم الغلوبولين الكبروي – ألفا₂ في معظم الفعالية الباقية المضاد للثرومبين، ويساهم تميم الهيبارين العامل II ومضاد التريبسين ألفا₁ بنسبة بسيطة في الحالة الفيزيولوجية.

يتقوى النشاط الداخلي لمضاد الثرومبين III بوجود البروتيوغليكانات الحمضية كالهيبارين. ترتبط هذه البروتيوغليكانات إلى موضع كاتيوني نوعي لمضاد الثرومبين III مُحَرِّضَةً تغيراً في هيئة الأخير الفراغية وحاضةً على ارتباطه بالثرومبين وغيره من الركائز. وهذا هو أساس استعمال الهيبارين في الطب السريري لتثبيط التخثر. ويمكن أن تعمل عديدات ببتيد كاتيونية قوية مثل البروتامين protamine على معاكسة تأثيرات الهيبارين المضادة للتخثر بارتباطها بالهيبارين، مما يثبط من ارتباطه بمضاد الثرومبين III. ويحصل لدى الأشخاص المصابين بعوز وراثي لمضاد الثرومبين III خثرات وريدية متكررة ومنتشرة.

 يساهم الثرومبين في آلية أخرى لتنظيم التخثر، فهو يرتبط مع الثرومبومودولین thrombomodulin، وهو بروتين سكري يوجد على سطوح الخلايا البطانية. ويعمل المعقد المتشكل على تنشيط البروتين C إلى البروتين Ca. وبالاشتراك مع البروتين S ، يعمل تميم عامل يُدعى البروتين C المفعل APC على تدرك العاملين Va و VIIIa مما يحد من أثرهما في التخثر. ويمكن للعوز الوراثي في أي من البروتين C أو البروتين S أن يؤدي إلى خثارات وريدية خطيرة. كما أن المصابين بعامل ليدين الخامس factor V Leiden (حيث تحل ثمالة غلوتامين محل الأرجينين في الموضع 506) يكونون في خطر مرتفع من الإصابة بداء الخثار الوريدي لأن عامل ليدين الخامس مقاوم للتعطيل بالمركب APC ، وتدعى هذه الحالة مقاومة البروتين C المفعل.

شكل (1) السبيلان الداخلي والخارجي والسبيل المشترك لشلال التخثر