إزالة السمية Detoxification

مجموعة من الفعاليات الحيوية الإنزيمية تساعد الجسم في التخلص من المواد السامة والدخيلة Xenobiotics التي يتعرض لها سواء عن طريق الأدوية او بعض مكونات الأغذية ، وعوامل أخرى بيئية . لذلك طور الجسم آليات للتخلص من السمية ، وتتأثر هذه الفعاليات بنمط الحياة والوراثة والبيئة كما انها تكون شخصية اي تتغير من شخص لآخر. ووجود المواد الدخيلة وعدم إمكانية الجسم التخلص منها يؤدي الى العديد من الأمراض لعل في مقدمتها السرطان بأنواعه وكذلك اعتلال الجهاز المناعي مثل المرض المناعي الذاتي عين الذئب الحمراء Systemic Lupus Erythematosus والاعتلالات الأخرى المزمنة ومرض باركنسون . وأنظمة إزالة السمية معقدة جداً وتؤدي على الأقل خفض القابلية التدميرية للمواد الغريبة وفي الحالات الاعتيادية تحول الى مواد يمكن التخلص منها بالبول اذا كانت الجزيئات الناتجة بسيطة التركيب وذائبة في الماء ، أما عندما تكون معقدة فيتم التخلص منها بواسطة الصفراء . والمواد التي تعمل عليها في الأغلب محبة للدهون . وتتم عملية التخلص من السمية بأكثر من مرحلة ، كل واحدة تكمل عمل المرحلة التي تسبقها ، ووجد ان هناك حوالي 35 جين تشارك في العملية وهناك 10 عوائل من الإنزيمات التي تضم حوالي 50 إنزيم وتتركز العمليات في الكبد بشكل رئيس ثم في الأمعاء ، كما ان هناك أعضاء وأنسجة أخرى تقوم بهذه الفعاليات. ومن الأطوار الآتي :

الطور الأول Phase I: تكون مكونات هذا الطور في الغالب مرتبطة بالأغشية الخلوية ، وفي هذا الطور يتم تحويل المواد اللاقطبية والمواد غير الذائبة في الماء الى مواد قطبية اي بها شحنات كهربائية وذلك بواسطة مجموعة من التفاعلات وهي:
عمليات الأكسدة: والتي تشمل إزالة الهالوجينات وإضافة مجموعة أوكسجين ، وكذلك إزالة الكبريت، وإجراء عملية
إضافة مجموعة الهيدروكسيل، وإجراء عملية إزالة الأمين وإضافة الأوكسجين الى مركبات الكبريت Sulfoxidation .

عمليات الاختزال: ومنها اختزال الازو Azoreduction فيها يتم فصل أواصر النتروجين وتشمل أيضا عمليات الهلجنة الاختزالية Reductive Halogenation وفيها يتم استبدال الهالوجين بالهيدروجين، وتشمل ايضا اختزال الالديهايدات والكيتونات.

والإنزيمات التي تقوم بهذه الفعاليات هي Cytochrome P450 Monooxygenase System وكذلك الإنزيمات المؤكسدة للأمينات Mixed-Function Amine Oxidase System . والشكل التالي يوضح بعض الإنزيمات العاملة في الطور الأول والمواد التي تعمل عليها .

ويتم في هذا الطور تأيض معظم المواد الدوائية ويمكن التخلص من بعضها في هذا الطور دون الحاجة الى عمليات أيضية أخرى اذ يسهل إفرازها مع البول . ولكن في بعض الأحيان تكون المواد الناتجة في هذا الطور خصوصاً عند إضافة جذور الهيدروكسيل الآتية من الجزيئات التي اشتقت منها واذا لم يتم تأيضها في الطور اللاحق Phas II فانها تؤدي الى تدمير RNA ، DNA والبروتينات ضمن ظاهرة التنشيط الحيوي Bioactivation .

الطور الثاني Phase II : في هذا الطور تستعمل الإنزيمات العاملة فيه المواد الناتجة من الطور الأول كمواد أساس ، وتكون أغلبها موجودة في السائل الخلوي ولذا يأتي الطور بعد الطور الأول وفيه تجري مجموعة من التفاعلات لإضافة مجموعات كيماوية تقترن مع نواتج الطور الأول وتصبح جاهزة للإفراز خارج الجسم ومن هذه
التفاعلات :

- الاستلة Acetylation اذ يضاف Acetyl CoA ويمثل التفاعل الرئيس لإزالة سمية الأمينات و Amides ويجري التحول بوجود الفيتامين B₅.

- أقران المركبات بالحوامض الامينية مثل الكلايسين والكلوتامين وبدرجة أقل الارجنين والاورنثين وتؤدي الى إنتاج Hippuric Acid الذي يفرز عن طريق الكلى ويمكن قياسه في الإدرار.

- إضافة مجاميع السكريات باستعمال Glucuronic Acid وهو أكثر تفاعلات الاقتران للمواد الدخيلة التي تحول الى مواد ذائبة في الماء كما يحصل لبعض المواد الصيدلانية ومشتقات القطرانCoal Tar والصبغات وزيادة فيتامين K و E و D وبعض الهرمونات .
- الاقتران بالكلوتاثايون وفيه يقوم الشكل المختزل للكلوتاثايون بالارتباط بالمواد الدخيلة لتتحول الى مواد أقل سمية وتكون وسائل دفاع تجاه الجذور الحرة .
- المثيلة وفيها تضاف مجموعة مثيل المشتقة من الحامض الاميني الميثايونين وتستعمل لإزالة سمية المواد المصنعة او السموم داخلية المنشأ ومنها المواد الناقلة للايعازات العصبية والسيروتنين Serotonin وبعض المواد الغذائية السامة ويكون التفاعل معتمداً على فيتامين B₆ .
- تفاعلات اقتران الكبريت Sulfation ومنها Sulfonation التي تضيف الكبريتات اللاعضوية الى مجاميع الهيدروكسيل لإزالة سميتها ، وكذلك اختزال السيانيدات بإضافة الكبريت . وتعمل التفاعلات في إزالة سمية بعض المواد الصيدلانية والمضافات الغذائية وبعض الملوثات البيئية والسترويدات وهرمونات الدرقية وكذلك العناصرالثقيلة وبعض ناقلات الايعازات العصبية . وميزة هذه المجموعة من التفاعلات احتياجها لكميات كبيرة من الطاقة ولا تتم عندما يكون تزويد الطاقة منخفضاً. والإنزيمات العاملة في الطور الثاني تحتاج بصورة عامة الى عوامل مساعدة Cofactors التي تزود بواسطة الأغذية ومنها Epoxide Hydrolase و Glutathione Transferases و Glucuronyl Transferases و Sulfotransferase  و EC 2.1.1.49) N-Methyl Transferase) و EC 2.1.1.6) O-Methyl Transferase) وEC 2.6) Amino Acid Transferase) والتي يكون لكل منها مواد الأساس الخاصة به وموقعه الخاص من الخلية مثل المحلول الخلوي او الأجسام الصغيرة Microsomes .

الطور الثالثPhase III : الطور الذي تجري فيه عمليات أيضية قد تكون مكملة لما حدث في الطور الثاني، وطرحها الى الخارج عن طريق مضخات خاصة مثل(Multidrug Resistance Pumps ) وهذه المضخة مسئولة عن مقاومة الأدوية في الخلايا السرطانية ، وتوجد مثل هذه المضخات في الكبد والكلى والبنكرياس والأمعاء الدقيقة والغليظة والدماغ والخصى، أما MRD₂ فيتم التعبير عن الجين المسئول عنها في الكبد بشكل رئيس .
وتنظم فعاليات إزالة السمية بتجاذبات بين وجود المواد الدخيلة والسامة والمواد الغذائية المفيدة من حث وكبت . فالجسم عندما يتعرض لحمل وتراكيز عالية من المواد السامة يحث إنزيمات الطورين الأول والثاني وبكميات كبيرة مما يؤدي الى إزالة السمية بسرعة . والمواد الحاثة التي تكون أحادية الفعالية Monofunctional تحث إنزيم واحد او طور واحد ومنها الهيدروكربونات متعددة الحلقات مثل دخان السكائر واللحوم المطبوخة التي تحوي على Arylamines التي تحث بقوة الإنزيمات Cyp1A 1 وCyp1A 2 وهذا يعني زيادة فعالية الطور الأول وقليل اوبدون حث للطور الثاني ، ومن هذه المجموعة ايضاً بعض الأدوية مثل Glucocorticoids ومضادات التشنج والصرع التي تحث فعالية الإنزيم Cyp3A 4، أما الكحول الاثيلي والأسيتون و Isoniazid فتحث الإنزيم Cyp2E1 . وفي هذه الحالة فان حث الطور الأول دون الطور الثاني تؤدي الى عدم ازدواجية الطورين مما يؤدي  بعض الأحيان الى تجمع المركبات الوسطية وبمستويات عالية يمكن ان تكون أكثر سمية من المواد التي اشتقت منها وتدمرRNA ، DNA والبروتينات ان لم تكن جاهزة للإفراز الى خارج الخلايا او الجسم بعد تعرضها لفعالية الطور الأول . أما النوعية الثانية من المواد وهي متعددة الفعالية Multifunctional فإنها تؤدي الى حث فعاليات الإنزيمات من مجموعة الطور الأول وإنزيمات الطور الثاني كما موضح في الشكل الآتي:

وتشمل هذه المجموعة من المواد عدد من جزئيات Flavonoids الموجودة في الفواكه والخضر فمثلاً Ellagic  Acid الموجودة في بشرة ثمار العنب الأحمر (او الأسود) يحث عدداً من إنزيمات الطور الثاني ويقلل من فعاليات مكونات الطور الأول ، وزيت الثوم وإكليل الجبل والصويا واللهانة (الملفوف) كلها تحوي على مركبات تحث تكوين كميات كبيرة وفعالة لإنزيمات الطور الثاني مثل Glutathione-S-Transferase و Glucuronyl Transferase، وزيادة مكونات الطور الثاني يؤدي الى إزالة جيدة للسموم فضلاً عن المحافظة على الموازنة بين فعالية الطور الأول والثاني، ومن هذا المنطلق ولكون الفواكه والخضر تحفز بشكل كبير فعاليات الطور الثاني كانت لها القابلية على الحماية تجاه عدد من السرطانات.
ومن جهة ثانية فان فعاليات وكميات إنزيمات الطور الأول والثاني يمكن ان تثبط نتيجة تنافس مركبين او أكثر على إنزيم واحد . فزيادة الحمل من المواد السامة يمكن ان يؤدي الى تثبيط إزالة السمية لعدد من المركبات وبذلك تعجزالأنظمة عن إزالة السمية . كما ان هناك بعض المواد التي تثبط بعض الإنزيمات بشكل انتقائي فمثلاً Quinidine يثبط بشكل تنافسي الإنزيم Cyp2D6 ، ومركب Cimetidine الذي يرتبط بشكل مباشر الى الحديد Heme الموجود في الموقع الفعال لعدد من أفراد العائلة Cyt P 450 لذلك يثبط كل الفعاليات الإنزيمية المعتمدة على السايتوكروم في الطور الأول . وقد تكون عملية التثبيط نتيجة لاستنزاف العوامل المساعدة Cofactors الضرورية لعمل الإنزيمات. وفي جسم الإنسان تكون عملية الكبرتة Sulfation حساسة جداً للتثبيط ، ففي المصل يكون تركيز الكبريتات متوازناً بين امتصاص الكبريتات اللاعضوية وإنتاجها من الحامض الاميني السستئين وبين التخلص منها بواسطة البول او إدخالها وحجزها في مواد واطئة الوزن الجزيئي، وعليه فان تركيز الكبريتات متغير بشكل كبيرفي اثناء 24 ساعة ، فالجسم يفرز حوالي 20- 25 مايكرومول يومياً لذلك كان الواجب تناول الكبريتات باستمرارعن طريق الأغذية الحاوية على الحوامض الامينية الكبريتية او أخذ الكبريتات اللاعضوية للمحافظة على مستواها في المصل ومن الجدير بالذكر ان المستوى يقل عند الصوم .

وتتأثر فعالية إزالة السمية بعدد من العوامل مثل التغاير الوراثي والصحة العامة وعوامل أخرى . فمن النواحي الوراثية تتأثر إزالة السمية بوجود صور او أليلات مختلفة للجينات التي تعمل في هذا المجال ومن الأمثلة الواضحة والمدروسة وجود صورVersions للجين Cyp2D6 التي تكون مختلفة في المجموع البشري ، فالبعض ينتج إنزيم بفعالية منخفضة مقارنة بالآخرين ولذلك وعند وجود نسختين ذات فعالية واطئة في الشخص لا يمكن ان تزال عنده السمية في المجال الذي يعمل فيه Cyp2D6 ويطلق عليهم بطيء التأيض Slow Metabolizer . وCyp2D6 يعد من الإنزيمات المهمة لإزالة سمية بعض الأدوية مثل Antiarrhythmics ومضادات الكآبة Antipsychotics ولذلك يعطى هؤلاء الأشخاص جرع واطئة منها عند الحاجة وفضلاً عن ذلك فان الخلل الذي يصيب الجين المسئول عن Cyp2D6 يكون من العوامل المسئولة عن ظهور مرضالرعاش Parkinson المبكر، كما ان التغاير وما يتبعه من انخفاض مستويات التأيض تصيب إنزيمات الطور الثاني والتي لها علاقة وثيقة بتطور بعض أنواع السرطانات ومرض Parkinson . ومنها التغايرات التي تصيب الجين المسئول عن N- acetyltransferase الذي  يؤدي الى حالة بطيء التأيض. وهناك عوامل أخرى تؤثر في فعالية إزالة السمية ومنها العمر والولادة ، فعند المواليد تحث لديهم إنزيمات الطور الأول والتي تكون قادرة على التحولات الحيوية وتكون عادة أقل مما هي في البالغين، وبعد أسبوعين تتطور مكونات الطور الأول والثاني وتصبح متوازنة .

كما ان العملية ايضاً تتأثر بالعمر عند البالغين وكذلك الجنس فمثلاً عائلة الإنزيماتCyp3A تكون حساسة للهرمونات ، فالنساء في مقتبل العمر تكون فعالية هذه الإنزيمات مثل Cyp3A 4 أكثر مما هي عليه في الرجال اوالنساء بعد سن اليأس لان الإنزيم ينظم بProgesterone ، ويكون مسئولا عن إزالة السمية لعدد من الأدوية مثلمضادات الصرع Anti-epileptic منها Phenobarbital وPhenytoin ، ويلاحظ ان النساء الحوامل تزداد عندهم فعالية Cyp3A4  ويتم التخلص من الأدوية بسرعة لذلك يحتاجون الى جرع أكبر أثناء الحمل.
وتتأثر عملية إزالة السمية ايضاً بالحالة الصحية وبما ان أغلبها يتم في الكبد فان اعتلالات الكبد مثل الأمراض الناتجة عن الكحول ، او الكبد المتشحم وسرطان الكبد كلها تؤدي الى قلة إزالة السمية .
وفضلاً عن الكبد الذي يقوم بالقسط الأكبر لإزالة السموم ، تساهم الأمعاء ايضاً بجزء من هذه الفعالية وتعد المركز الثاني لإزالة السمية خاصة بالنسبة للمواد الموجودة في الغذاء او الأدوية التي يتم تناولها فموي اً ، لذلك تطورت بعض الآليات في الأمعاء لمواجهة الكم الهائل من المواد الخارجية المنشأ ومن أهمها الحاجز الفيزيائي تجاه المواد الخارجية السامة اذ ان الأغشية الخلوية هي أغشية انتقائية بالدرجة الأولى لذلك فان الأمعاء المعلولة تسهل انتقال المواد الى جهاز الدوران بدون ان تجري عليها المعالجات لإزالة سميتها ، لذلك وجب الاهتمام بتدعيم هذا الحاجز للتقليل من زيادة السموم . فالإنزيم العامل في مثل هذه الحالة Cyp3A 4 يوجد بتراكيز عالية في نهاية زغابات الأمعاء وكذلك تحوي الخلايا المعوية على نواقل خاصة بالمواد السامة Antiporters .
ومن الآليات الأخرى المحسوبة في صالح دور الأمعاء هي الفلورا الطبيعية الموجودة في الأمعاء التي يمكن ان تؤدي الى إنتاج مواد يمكن ان تحث او تثبط فعاليات إزالة السمية ، فالمعروف ان البكتريا المرضية تساهم في إنتاج السموم التي يمكن ان تدخل جهاز الدوران وتزيد من تركيز وحمل المواد الضارة ، في حين ان البعض من الأحياء تستطيع إزالة المواد السامة المقترنة والتي في طريقها للطرح الخارجي مثل إزالة Glucuronosyl Side Chain وتحولها الى المواد الأصلية وتعيدها الى جهاز الدوران لتزيد من تراكيز المواد السامة ، ولكن من جهة  ثانية فان الأحياء المجهرية المفيدة مثل بكتريا حامض اللاكتيك يمكن ان تعمل بشكل فاعل لإزالة السموم اما بتأيضها مباشرة او ربطها على سطوح خلاياها ليسهل طرحها الى الخارج .

وهناك العديد من الفحوص التي يمكن بواسطتها قياس فعاليات أنظمة إزالة السمية مثل فحص الكافئين لقياس فعالية الإنزيم Cyp1A2 وهذا على سبيل المثال من ضمن قائمة طويلة لفحوص أخرى .