تسلم محمد الأمين السلطة العباسية في السنة التي هلك فيها الرشيد، وهي [سنة ثلاث وتسعين ومائة ه‍]، لأنه كان ولي عهده الأول، ومن بعده تكون الخلافة لأخيه عبد الله المأمون، وبعدهما للقاسم أخيهما، ووزع الرشيد المناطق بينهم، فجعل للأمين ولاية العراق والشام إلى آخر المغرب، وللمأمون من همدان إلى آخر المشرق بما في ذلك خراسان وجهاتها، ولولده القاسم بعد أن بايع له بولاية العهد بعد أخيه المأمون الجزيرة والثغور والعواصم، وترك للمأمون الخيار في بقائه وليا للعهد أو خلعه. وبقي محمد الأمين بعد أبيه هارون نحو خمس سنوات وأشهر، وفي المحرم من سنة[ثمان وتسعين ومائة] ه‍، بعد أن قتل الأمين بنتيجة المعارك التي دارت رحاها بين أنصاره وأنصار أخيه المأمون، انتقلت السلطة إلى المأمون، واجتمع عليه المسلمون في جميع أطراف الدولة. وكان محمد الأمين بعد أن انتقلت الخلافة إليه غدر بأخيه المأمون، وخلعه من ولاية العهد، وجعلها لولده موسى من بعده، بإشارة الفضل بن الربيع عليه بذلك، لأنه كان يحقد على المأمون، وقد خاف على مركزه في الدولة أن ينتزعه منه المأمون إن أفضت الخلافة له.

 ومهما كان الحال ففي الفترة التي حكم فيها الأمين، لم نجد في كتب التأريخ ما يشير إلى أي موقف يدل على أنه حاول الفتك بالإمام الرضا (عليه السلام) أو الإساءة إليه، ولعل مرد ذلك إلى انصرافه للملذات والشهوات بالإضافة إلى الخلافات التي آلت إلى انقسام خطير بين أفراد الأسرة الحاكمة، وكان من نتائجها إقصاؤه لأخيه.