استماتة Apoptosis

عملية موت مبرمج تحصل في الخلايا حقيقية النواة ، أما في الأحياء بدائية النواة فيطلق على حالة موتها Programmed Cell Death فقط ، أما في الأحياء حقيقية النواة فيستعمل المصطلحان والأفضل استعمال Apoptosis وقد مر المصطلح بالعديد من التحوير اللغوي وقد استخدم منذ القدم ويعني باللاتينية سقوط تويجات الزهور او سقوط الأوراق .

والعملية تحدث بشكل طبيعي او في حالات مرضية . ففي الإنسان البالغ هناك 50-70 بليون خلية تعاني الاستماتة وتموت يومياً اما في الأطفال فيكون معدل الخلايا الميتة بين 20- 30 بليون للأعمار بين 8 - 14 سنة ، وتقابلها عمليات تكاثر الخلايا ويكون الفرق هو اختلاف الوزن والنمو .
وقد بدأت دراسة الاستماتة بشكل فعال في تسعينات القرن الماضي لما لهذه العملية من تأثير في الإنسان وغيره من الكائنات ، فزيادة عمليات الموت عن عملية التكاثر يؤدي الى أمراض الضمور، في حين اختلال التوازن بين أعداد الخلايا المتكاثرة والمنقسمة وزيادتها عن عدد الخلايا التي تعاني الاستماتة (الموت) فيؤدي الى نشوء الأورام .
وتحدث الاستماتة بسلسلة من الأحداث والتفاعلات الخلوية تؤدي الى ظهور الخلايا بمظاهر مميزة تميزها عن الموت ألنخري الحاصل من تأثير المواد المؤذية للخلايا ، كما ان الاستماتة تمتاز عن الموت النخري Necrosis هو ان بقايا الخلايا في الحالة الأولى تزال بعملية الابتلاع Phagocytosis من قبل بعض أعضاء الجهاز المناعي مثل Macrophages ليمكن الاستفادة من موادها ، أما في الحالة الثانية فان الخلايا الميتة تبقى وربما تؤدي الى أذى في الجسم .

وهناك العديد من الأسباب التي تؤدي الى استماتة الخلايا ، منها الإصابة بالفيروسات فتقوم الخلايا بتفعيل مسارات الاستماتة للحد من انتشار الفيروسات وعند الإصابة بفيروس HIV المسبب لأعراض الايدز فان الخلايا المعنية وهي الخلايا التائية +CD4 تستنزف بعملية الاستماتة نظراً لتأثير الفيروس في المستلمات في أغشيتها واضطرابها،فضلا عن ان الخلايا المصابة تتلقى أشارات من الخلايا التائية السامة Tc. وتحدث الاستماتة ايضاً عند التعرض للمواد السامة او الجوع او التعرض للمواد المدمرة لل DNA مثل الأشعة المؤينة او المواد الكيماوية ، وتسلك الخلايا طريق الاستماتة عندما تكون الأضرار أكبر من قابليتها على الإصلاح .
أما في الحالات الطبيعية فتكون هناك موازنة بين موت الخلايا والخلايا المنقسمة الجديدة وهذا يكون جزءا من التوازن الحيوي في أجسام الكائنات الحية ، ويحصل بعض الأحيان ان يزداد عدد الخلايا المنقسمة وهذا ما يحصل قبيل عملية التمايز للأنسجة ولكن بعد مدة تشذب الوضعية الى الشكل الصحيح المتوازن لذلك تعد الاستماتة الأساس في تطور أنسجة وأعضاء الحيوانات والنباتات وعليه فان هناك استماتة انتقائية تتوازن مع تكاثر انتقائي يحدث اثناء التطور ونتيجة لاستلام إشارات انتقائية ايضاً مثل الهرمونات السترويدية وغيرها. كما ان الجسم الطبيعي يستعمل الاستماتة في تدمير الخلايا اللمفاوية التائية والبائية غير الناضجة او المدمرة اذ تقوم الخلايا التائية السامةTc بحث الاستماتة وذلك بإنتاج البروتين Perforin ليعمل ثقوب في أغشية الخلايا المستهدفة وتنشيط الإنزيمات مثل بروتيزات السيرين التي تحفز إنزيمات Caspases بفلق ثمالات الاسبارتات منها .

وعلى العموم فان قرار الاستماتة للخلايا يأتي من الخلية نفسها ولكن بتجاوب مع الأنسجة المحيطة التي يجب ان تكون مستعدة لإزالة بقايا الخلايا الميتة مثل مكونات الجهاز المناعي فمثلاً عندما تعاني الخلايا المصابة بالفيروسات وتموت فاذا لم يكن هناك ما يحتوي الموقف فان الإصابة ستنتشر أكثر.

أما المحفزات على الاستماتة فهي أما ان تكون داخلية ويمكن ان تكون الجزيئات محفزة على النمو والتمايز، او تكون أشارات ناتجة عن معاناة الخلايا من الاجهادات والتي تؤدي الى إنتاج العديد من جزيئات الإشارة المحفزة على الاستماتة . او قد تكون المحفزات خارجية مثل السموم والهرمونات وعوامل النمو واوكسيد النتريك والسايتوكاينات وهذه المحفزات اما تدخل الخلايا وتعبر الغشاء الخلوي او يتم نقل تأثيرها بمسارات نقل الإشارات . وتقسم الإشارات الى إشارات ايجابية عندما ترتبط او تؤدي الإشارة الى حث الاستماتة ، وتعد سلبية عندما تؤدي الى إيقاف عملية الاستماتة (وهذا الوضع نسبي). وعند ورود إشارات الاستماتة فانها تؤثر في البروتينات المنظمة لغرض بدء مسار الموت وتعد هذه المرحلة مهمة في تقرير الاستمرار بالعملية او ايقافها وتشارك فيها عدة بروتينات.

والاستماتة تستهدف بشكل رئيس المايتوكوندريا وفعالياتها وقد يكون نقل الإشارة مباشرة الى الغشاء الخارجي للمايتوكوندريا بواسطة مستلمات خاصة من قبل الإشارات الواردة او بواسطة بروتينات مكيفة AdaptorProteins .

وتحصل تفاعلات متوالية تشترك فيها العديد من البروتينات وإنزيمات Caspases وسايتوكروم C وبعض السايتوكينات (المحركات الخلوية) ومن أهمها عوامل النخر الورمي (Tumor Necrotic Factors(TNFs وبعد حصول العديد من التفاعلات تموت الخلايا نتيجة لتأثرها بالإنزيمات المحللة للبروتينات Caspases المختلفة وغيرها من الإنزيمات . وتمتاز الخلايا التي تعاني من الاستماتة ب :
- انكماش الخلايا وميلها ان تكون مكورة نتيجة لتكسر مقومات الهيكل الخلوي بتأثير Caspases ويظهرالسايتوبلازم مكثف وعضياته متكدسة .
- يعاني الكروماتين من التكثيف ويظهر على شكل جيوب قرب الغشاء النووي ضمن ظاهرة Pyknosis والتي تعد من العلامات الفارقة للخلايا التي تعاني الاستماتة .
- يتفكك الغشاء النووي بالتفكك و DNA داخله ويتجزأ وفق ظاهرة Karyorrhexis ،اذ تقوم الإنزيمات القاطعة لل DNA الداخلية Endonucleases بقطع DNA الى قطع منتظمة الحجم تظهر على شكل سلم عند ترحيلها على هلام الاكاروز وهذا يميزها عن الموت النخري، ثم بعد ذلك تتكسر النواة الى جسيمات كروماتينية تسمى Nucleosomal Units.
- تظهر على الغشاء الخلوي تراكيب غير منتظمة تعرف بالفقاقيع. 
- تتكسر الخلية بعدها مكونة حويصلات تعرف بأجسام الاستماتة Apoptosomes التي يمكن التهامها بعد ذلك من قبل الخلايا الملتهمة المحيطة .وتتم عملية الإزالة بواسطة الخلايا الابتلاعية الكبيرة بعملية تسمىEfferocytosis،ويكون ذلك نتيجة لإنتاج الخلايا الميتة لجزيئات تحفز الابتلاع مثل Phosphatidylserine على سطوحها الخارجية اذ ان هذه الجزيئات كانت موجودة على السطوح الداخلية المواجهة للسايتوبلازم ولكنها تظهر الى الخارج ربما بانقلاب ترتيب الحويصلات او كما يعتقد بتأثير إنزيم Scramblase ،وعلى العموم فان هذه الجزيئات تجعل الشظايا الناتجة عن موت الخلية عرضة للالتهام التي تحصل بنمط منظم دون إثارة الاستجابة الالتهابية .

ومما يجدر ذكره دور البروتين P 53 في عملية الاستماتة ، فالبروتين من المكونات الخلوية المثبطة للأورام ، ويزداد تركيزه عندما يتضررDNA وزيادته تكون بعدة آليات منها وجود الانترفيرون-الفا والانترفيرون-بتا  التي تحفز انتساخ الجين P 53 وبالتالي زيادة البروتين مؤدياً الى استماتة الخلايا السرطانية ، والبروتين P53 يوقف دورة الخلية عند المرحلة G 1 (من الطور البيني) لإعطاء الوقت الكافي لإصلاح DNA المتضرر ولكنه يحث الاستماتة اذا كانت عمليات الإصلاح اكبر من قابلية الخلايا ، ولذلك فان اي خلل في تنظيم جينP 53 والانترفيرونات يؤدي الى اضطراب الاستماتة وبالتالي تكوين الأورام .
ومما تبين أعلاه فان عملية الاستماتة عملية معقدة جداً ويشترك فيها عدد كبير من الإنزيمات والبروتينات والمكونات الخلوية الأخرى وبآليات مختلفة لم يكشف النقاب عن بعضها لحد الآن، كل هذا يجعلها عرضة للعديد من الاضطرابات وان عبور الخلايا المعلولة لعملية الاستماتة يعني ان الخلايا الناتجة ستكون مريضة او سرطانية . والشكل التالي يوضح بعض جوانب العملية:

أما الاستماتة في الخلايا النباتية فهي تشابه في الخطوط العريضة لما ذكر أعلاه على المستوى الجزيئي ولكن الاختلاف ان الخلايا النباتية تحوي على الجدار الخلوي وكذلك يخلو النبات من الجهاز المناعي المسئول عن إزالة بقايا وشظايا الخلايا المستميتة ، لذلك فان الخلايا النباتية تسلك طريقاً آخر لمعالجة الحالة وهي تجميع مواد وإنزيمات محللة في الفجوات داخلها والتي تنطلق بعد موت الخلايا وتفككها.
وظاهرة الموت المبرمج تحدث بشكل كبير في خلايا اللبائن وتعد من العوامل المعرقلة للعمليات الإنتاجية التي تعتمد على خطوط خلايا اللبائن، وتكون أحداث الموت المبرمج مميزة عن تلك التي تحصل بدون برمجة وتحصل أحداث الظاهرة بتأثير في الجينات المتخصصة تسمى جينات الموت Death Genes وتكون الصفات المظهرية للخلايا عند وبعد موتها مميزة، ويمكن أن تحث ظاهرة الموت بوسائل عدة مثل قلة المواد الغذائية وقلة عوامل النمو،وأهم الأحداث في الظاهرة هو تجزء DNA وتغير طبيعته اذ تقل قابليته على الاصطباغ بالصبغات المستعملة في المختبرات، وتهدف عمليات التطوير في هذا
المجال هو منع ظاهرة الموت المبرمج بالاستفادة من تقنيات الهندسة الوراثية لمنع الجينات المسؤولة عن الظاهرة من التعبير عن نفسها.
والظاهرة تفيد الأحياء التي تحدث بها اذ تشكل منفذاً لنمو الكائن والإدامة وتجديد الأنسجة كما أنها في الأجنة تعد الأساس في تحديد حجم الجين وشكله كما في تشكيل أصابع اليد، كما أن لها علاقة بتوليد السرطانات حيث تكبح هذه الظاهرة في الخلايا السرطانية وكذلك الخلايا المصابة بالفيروسات.