كان السلطان مراد بن يعقوب يدرك عجره عن الوقوف وحده امام اطماع الشاه، ولذلك استنجد بإمارة ذي القدر في الأناضول ولكنها كانت تعاني الخور والضعف في اواخر ايامها، ولهذا باءت محاولات الاسناد التي قدمها اميرها علاء الدين له في 1502 و 1507م بالفشل وتعرضت اراضي الامارة في الاناضول الى تخريب شامل ومذابح مروعة ارتكبتها قوات الشاه فاتجه السلطان الى قانصوه الغوري اخر سلاطين المماليك في مصر والشام الذي كان يدرك خطورة استيلاء الشاه اسماعيل على العراق ، وقد اتخذ الغوري بعض الاجراءات الأولية لإعداد حملة ضد الشاه، وفرض الضرائب على اهل دمشق لتمويل كتائب المشاة التي ستتحشد في حلب استعدادا لمجابهة الشاه. ولكنه في واقع الأمر، لم يكن مستعدا عمليا لنجدة مراد بن يعقوب وانقاذ العراق. فالظروف العامة التي كانت دولة المماليك تواجهها حينذاك، لم تسمح للسلطان الا بمناورات عسكرية فقط دون ان يتورط في حرب حقيقية على الشاه. فالتهديد البرتغالي للبحار العربية، جعل السلطان يوليه اهتماما كبيرا، مفضلا عدم فتح جبهة جديدة غير مستعد لها. وهكذا ترك حاكم العراق يواجه مصير بمفرده. ويعود تطلع الشاه لاحتلال الى عاملين:

1. العامل السياسي: ان الاستحواذ على بغداد قلب العالم الاسلامي يعطي للشاه اسماعيل مكانة رفيعة لدى المسلمين، طبقا للطموحات التي كانت تساوره.

2. العامل الاقتصادي: ان خصب العراق الزراعي يمكن ان يسد الكثير من حاجات سكان، إيران فضلا ان الشاه اراد السيطرة على الطريق التجاري المار بديار بكر والموصل والذي يقطع عمق العراق الى الخليج العربي عبر بغداد، وتعد الموصل رأس هذا الطريق الباب الطبيعي لشمالي العراق عبر اتصالها بأقاليم الاناضول وبلاد الشام. استطاع الشاه اسماعيل التقدم الى بغداد بجيش كبير وأرسل في المقدمة فرقة من الفرسان القزلباش يقودها حسين، لاله، وبالرغم من ان حاكم بغداد استعد لمواجهة تلك القوات، الا انه وجد نفسه أضعف من ان يستمر في الدفاع عن المدينة التي لا تربطه بها رابطه قوية، ولا سيما بعد انتشار الروح الانهزامية بين قواته التي ارعبتهم انباء الفظائع التي كان ينزلها الشاه اسماعيل بالقوى التي تقف امامه، ولذا سارع الى الفرار قاصدا مدينة حلب ومن هناك اتجه الى ديار بكر. تقدمت قوات الغزو من كرمانشاه الى خانقين، وما ان علم باريك بيك برناك والي الاق قوينلو على بغداد بزحف القوات الصفوية حتى غادر المدينة فدخلتها القوات الصفوية من دون قتال وخطب للشاه اسماعيل على منابرها، كما سكت النقود باسمه دلالة على ضمها الى ممتلكاتها الدولة الصفوية. كان اول عمل قام به هو زيارة العتبات المقدسة في النجف وكربلاء، ونظم الشاه اوضاع، العراق فعين خادم بيك واليا عليه ومنحه لقب خليفة الخلفاء، وبالرغم من ان الشاه دخل بغداد سلما، الا انه امر بمذبحة راح ضحيتها عدد كبير من السكان دون مبرر. بعد ذلك غادر الشاه بغداد الى الحويزة وكانت تحكمها الامارة المشعشعية في عهد الامير فياض فاشتبك معه وقتله واستولى على املاكه عام 1509. ان الاحتلال الصفوي للعراق لم يدم طويلا، ولم تترك الدولة الصفوية اي إثر مهم في تاريخ العراق السياسي والاقتصادي لأنها كانت لا تزال في طور التأسيس فظلت الانظمة والمناصب الادارية السابقة في العراق قائمة، وبقي النظام الزراعي كما كان عليه من ضمور وتخلف. وكل ما حدث بعد الاحتلال هو تعيين بعض القزلباش او الموالين لهم في المناصب الرئيسة، وحتى هذه التعيينات كانت تجري على نحو مرتجل واضح، وكان مما يلفت النظر حقا من الزاوية الادارية خلال مرحلة الاحتلال الصفوي للعراق، وإطلاق الشاه اسماعيل لقب (خليفة الخلفاء) على الوالي الذي عينه على بغداد وهوه امير ديوانه خادم بك طالش الذي سماه ابا المنصور. واستحدث هذا الشاه منصب مساعد الوالي واسنده الى أحد العراقيين وعد ذلك خطوة توفيقية. كما سك الشاه اسماعيل عملة نقدية عثر على بعض قطعها في العراق. ومن اهم الاثار العائد للصفويين جامع الكواز في البصرة الذي امر بتشييده الشيخ سري بن الشيخ حسن العباسي عام 1514 ، وجدد بناؤه الشيخ عبد القادر الكبير العباسي عام 1523 ، كما قام الشاه اسماعيل الصفوي بإعادة تجديد المشهد الكاظمي، وقد شمل التجديد توسيع الروضة وتبليط الاروقة بالرخام، وتزيين الحرم واطرافه الخارجية بالطابوق الكاشاني ذي الآيات القرآنية والكتابات التاريخية، كما امر بأن تكون المآذن اربعا بعد ان كانت اثنتين وقام بتشييد مسجد كبير في الجهة الشمالية للحرم متصل به واحال امر التنفيذ الى امير الديوان خادم بيك.