السرطان هو مرض يبدأ عندما تهرب الخلية من تنظيم انقسامها الخلوية. ان انقسام الخلية هي العملية التي تقوم بها الخلية لكي تصنع نسخ من نفسها .يتم تنظيم هذا الانقسام بشكل طبيعي بحيث تنقسم الخلية فقط عندما تكون هنالك حاجة الى خلايا أخرى، وعندما تكون الظروف ملائمة للانقسام.

الخلية السرطانية هي خلية متمردة تنقسم بدون تلقي أي تعليمات من الجسم. يؤدي انقسام الخلية الغير منتظم الى تكوين الورم (tumor) . والورم هو كتلة من الانسجة والتي ليس لها وظيفة واضحة في الجسم. تسمى الأورام التي تظل قابعة مكانها من دون التأثير على الأنسجة المتاخمة بالأورام الحميدة benign tumors)) . وتبقى بعض الأورام الحميدة حميدة، بينما تتحول الأخرى الى مسرطنة، حيث تغزو الأنسجة المجاورة، عندها لا يمكن تسميتها بالحميدة بعد ذلك، وتعدى تلك الأورام بالأورام الخبيثة (malignant tumors). وتشكل تلك الأورام الخبيثة المختلفة لسرطانات مختلفة. وتدعى تلك الخلايا التي تنشأ من ورم ما وتهرب من ذلك الورم وتبدأ بأنشاء سرطانات في مكانات بعدية في الجسم بالخلايا المنبثة، وتدعى تلك العملية بالانبثاث metastasis)) (شكل 1). وبينما كان من الممكن إزالة الورم الحميد جراحياً ، فان انتشار الورم الخبيث لمناطق الجسم البعيدة يجعلها بشكل متكرر مقاومة لتلك العلاجات الموضعية.

إن هنالك عدة عوامل مسرطنة (carcinogens) قد نشأت من الغذاء والملوثات الكيميائية. بالإضافة إلى ذلك، تعتبر الإشعاعات المتأينة عوامل مسرطنة أيضاً. وعلى سبيل المثال، هنالك أدلة قوية تثبت بأن الأشعة المتأينة القادمة من الشمس هي سبب أساسي لسرطان الجلد وبالنتيجة تعد نسبة حدوث سرطان الجلد في القسم الشمالي من الولايات المتحدة الأمريكية مثلاً هو أعلى منه في القسم الجنوبي. كما أن الجرع العالية من المواد الفعالة إشعاعياً (radioactive materials) أو الأشعة السينية (X-rays) قد ارتبطت بشكل وثيق مع حدوث العديد من أشكال السرطان.

شكل (1): ماهية السرطان على المستوى الخلوي. ان الورم هو مجموعة من الخلايا عديمة الوظيفة. ربما تبقى الأورام حميدة وربما تغزو الأنسجة المحيطة وتصبح خبيثة (تصميم المؤلف).

في العديد من الحالات، يرتبط التعرض إلى فايروسات معينة بأنواع معينة من السرطانات. وعلى سبيل المثال، سرطان الكبد (liver cancer) والذي هو أكثر شيوعاً بثلاث مئة مرة بالأشخاص الذين قد خمجوا مسبقاً بفايروس الكبد نوع B حيث أن الخمج أو الإصابة بفايروس الكبد نوع B هو في الأعم الأغلب السبب الرئيسي لسرطان الكبد البشري. أما آليات تحول الجينات المسرطنة الأولية إلى جينات مسرطنة، فسوف نناقش أربع آليات والتي تبدل تعبير أو تركيب الجينات المسرطنة الأولية لكي تتحول إلى جينات مسرطنة. ولأجل التبسيط، تسمى العملية التي بواسطتها يزداد استنساخ الجين من الصفر أو من المستوى القليل نسبيا بالتنشيط "activation". وهنا توضيح مبسط لتلك الآليات الأربع المختلفة التي تساهم في عملية التسرطن.

(1)  إعادة الترتيب الكروموسومي او الانتقال الكروموسومي من مكان الى اخر chromosomal translocation ) ) : تبدي العديد من الخلايا الورمية تشوهات كروموسومية (chromosomal abnormalities) تعرف أحد أنواع تلك التغيرات الكروموسومية والمشاهدة في الخلايا بالانتقال من مكان إلى آخر. وأساس عملية الانتقال هذا هو انشقاق قطعة كروموسومية واحدة وارتباطها بعد ذلك بكروموسوم آخر. إذا منح الكروموسوم الثاني أي جزء معين منه للكروموسوم الأول فيمكن وصف عملية التحول تلك بالمتبادلة (reciprocal) .لقد وجدت خاصية الانتقال في عدد من الخلايا الورمية يعتبر "كروموسوم فيلادلفيا" من أهم أنواع الانتقالات، والذي يشمل حدوث عملية الانتقال بين الكروموسومين 22 و 9 ويحدث في أحد أنواع سرطانات الدم (شكل.2). تحدث عملية الانتقال أيضاً في "سرطان الأوعية اللمفاوية بوكت"  Burkett's lymphoma) ) والذي هو عبارة عن سرطان ينمو بسرعة من خلايا B اللمفاوية للبشر. وفي حالات معينة، يحدث تنشيط لبعض الجينات السرطانية عندما يحدث هذا الانتقال المتبادل بين الكروموسومين 8 و 14 ، حيث تنكسر قطعة الكروموسوم رقم 8 الحاوي على الجين myc الخلوي المنشأ، وتتحرك إلى الكروموسوم رقم 14 قرب موقع بعض الجينات المناعية. يضع القفز الحاصل في عملية الانتقال جين myc الغير فعال مسبقاً تحت تأثير تسلسلات المسرع (enhancer sequences) في الجينات المشفرة للسلاسل الثقيلة للكلوبيولينات المناعية (immunoglobulins) .ينتج هذا التقارب في تنشيط استنساخ جين myc .وعلى ما يبدو، يعمل التخليق المزايد للبروتين المشفر من قبل جين myc والذي له خاصية الارتباط بالدنا (DNA binding protein) على "قيادة" أو "إجبار" الخلية لكي تصبح خبيثة، ربما بتأثيره على الانقسام الخيطي. تشابه هذه الآلية لانحشار المسرع (enhancer insertion) باستثناء إن عملية الانتقال الكروموسومي )بدلاً من حشر الفايروس الأولي) تكون مسؤولة عن حشر الجين المسرطن الأولي( كما في جين (myc تحت تأثير المسرع .

الشكل (2)  احد وسائل تحويل الجين المسرطن الأولي إلى جين مسرطن بواسطة اعادة الترتيب الكروموسومي. في يمين الشكل أعلاه حدث هنالك ارتباط بين الجين الفعال استنساخيا مع الجين المسرطن الأولي، أدى هذا الارتباط الى انتاج بروتينات فعالة جدا وبكميات كبيرة. أما في يسار الشكل أعلاه حدث هنالك اقتراب بين مسرع قوي (strong enhancer) مع الجين المسرطن الأولي وهذا هو الذي سبب في انتاج بروتينات طبيعية ولكنها بكميات كبيرة جداً وهذا قد يؤدي الى السرطان في الحالتين (تصميم المؤلف).

(2) آلية إعادة الارتباط بين DNA الـ retrovirus والجين المسرطن الأولي، تتشابه هذه الآلية مع آلية اعادة الارتباط المذكورة سابقاً من حيث المبدأ (شكل 2). وهي على نوعين: يتضمن النوع الأول انحشار البروموتر (promoter insertion). تختلف الـ retroviruses في قدرتها على استحثاث التسرطن، فتلك التي تفتقد لجينات المسرطنة (كما في avian leukemia virus) على القابلية على التسبب بالسرطان بعد فترة طويلة من الوقت - أشهر بدلاً من أيام - مقارنة بتلك التي تحتوي على الجينات المسرطنة. أما بالنسبة للـ retroviruses الأخرى، فعندما تخمج تلك الفايروسات الخلايا، تنحشر نسخة الـ cDNA الناتجة منها والتي تخلق بواسطة إنزيم reverse transcriptase في جينوم العائل. يسمى الـ cDNA ذو الشريط المزدوج المنحشر بالفايروس الأولي (provirus). تحاط نسخ الـ cDNA للـ retroviruses من كلا نهايتيها بتسلسلات سميت بالتكرارات الطرفية الطويلة (long terminal repeats or LTR) ، وكما في تسلسلات قفازة (transposons) معينة (الجينات القفازة) الموجودة في البكتريا والنباتات . يبدو أن تسلسلات LTR لها أهمية في حشر الفايروس الأولي، كما أنها من الممكن أن تعمل كتسلسلات بروموتر لعمليات استنساخ بعد خمج الخلايا اللمفية نوع B للدجاج بواسطة avian leukemia virus (ALV) ، والتي تكون فايروس أولي منحشراً قرب جين myc. يتم تنشيط جين myc بواسطة تسلسلات LTR الفايروسية الواقعة قبله والتي تعمل كبروموتر ناتجة عن استنساخ كلا الـ myc mRNA المطابق وترجمة ناتجة في هذه الخلايا. وينجم عن ذلك ورم في الخلايا B. أما النوع الثاني فهو انحشار المسرع ( enhancer insertion): ينحسر الفايروس الأولي في بعض الحالات بعد (downstream) منطقة أو قبل (upstream) هذه المنطقة، ولكن يكون اتجاه الفايروس الأولي بشكل معاكس ، مع ذلك ، يصبح جين myc منشطاً. لا يمكن أن يدل مثل هذا التنشيط على انحشار البروموتر، لأن تسلسل البروموتر يجبأن يكون قبل الجين الذي يزداد استنساخه والتسلسل يجب أن يكون بالاتجاه من 5' إلى 3' الصحيح. ويمكن لأحد أو لكلا الآليتين (انحشار البروموتر والمسرع) من أن تفسر عملية التسرطن ذات المنشأ الفايروسي.

(3) - التضخيم الجيني ((Gene Amplification :وجد حدوث تضخيم لجينات معينة في عدد من الأورام وأحد أمثلة التضخيم الجيني في الأورام هو المعاملة بالأدوية المضادة للسرطان anticancer drugs)) كما في عقار methotrexate، وهو عبارة عن مثبط للإنزيم dihydrofolate reductase. ومن الممكن أن تصبح خلايا الورم مقاومة لفعل هذا الدواء. إن أساس هذه الظاهرة هو أن الجين الذي يشفر لإنزيم dihydrofolate يصبح متضخماً، ، ونتج هذا التضخم في زيادة فعالية لإنزيم (أكثر من 400 مرة) (شكل 3) تشخص تلك المناطق المتضخمة باصطباغها بشكل متجانس (homogeneously staining regions). وبدلاً عن ذلك، تشخص تلك المناطق المتضخمة كـ double-minute chromosomes والتي هي عبارة عن كروموسومات صغيرة تفتقد للسنتروميرات.

شكل (3) أحد وسائل تحويل الجين المسرطن الأولي إلى جين مسرطن بوا التضخيم الجيني (تصميم المؤلف).

(4) - الطفرة النقطية المفردة (single point mutation): لقد تم اكتشاف الجين المسرطن v-ras أصلاً في كائنات حية معينة (كما في الجرذان والفئران). يدعى ناتج هذا الجين بـ p21 والذي سمي على أساس وزنه الجزيئي، ويبد أن له علاقة ببروتينات G التي تقوم بتعديل فعالية إنزيم adenylate cyclase ، وهكذا تلعب دوراً كبيراً في الاستجابات الخلوية للعديد من الهرمونات والأدوية .بينت نتائج تحليل تسلسلات الـ DNA لجينات ras الخلوية المسرطنة الابتدائية المعزولة من خلايا البشر الطبيعية وجينات ras الخلوية المسرطنة المعزولة من سرطان المثانة للبشر باختلافها في قاعدة واحدة فقط، ناتجة عن استبدال حامض أميني في الموقع 12 لبروتين p21 والدليل على ذلك هو أن الجين المعزول من الورم قد أبدى طفرة نقطية واحدة فقط مقارنة بجين ras المسرطن الابتدائي الخلوي المعزول من الخلايا الطبيعية يبدو أن هذه الطفرة والحادثة في بروتين p21 تؤثر على هيئته وتلغي فعاليته كـ GTPase وينتج تقليل فعالية GTPase البروتينية في تحفيز مستمر لفعالية إنزيم adenylate cyclase، والتي عادة ما تلغى عندما يتكون مركب GDP من GTP. من الممكن أن ينتج التحفيز الناتج لفعالية GTPase في مجموعة من التأثيرات على الأيض الخلوي الحادث بسبب الكميات المتزايدة من مركب cAMP مؤثراً على عدة إنزيمات من نوع kinase والمعتمدة في فعاليتها على مركب cAMP cAMP dependent protein kinases)). ربما تساعد هذه الأحداث في اضطراب توازن الأيض الخلوي نحو حالة التحول الورمي الخبيث (شكل 4).

في الآليات الأربع المناقشة في أعلاه تدخل الآليات الثلاث الأولى (اعادة الارتباط بين DNA الـ retrovirus والجين المسرطن الأولي والانتقال الكروموسومي من مكان إلى آخر والتضخيم الجيني) في زيادة كمية الناتج للجين المسرطن دلالة على زيادة الاستنساخ ولكن ليس في تبديل تركيب ناتج الجين المسرطن. إذن، ربما تكون الكميات المتزايدة من ناتج الجين المسرطن كافية لدفع الخلية نحو التسرطن. أما الآلية الرابعة، أي الطفرة النقطية، فهي تتضمن تغييراً في تركيب ناتج الجين المسرطن وليس بالضرورة تغيير في كميته تشير هذه الملاحظة إلى أن وجود البروتين المنظم المهم الغير طبيعي تركيبيا structurally abnormal key regulatory protein)) في الخلية ربما يعد كافيا أيضاً في دفع الخلية نحو التسرطن.

شكل (4) أحد وسائل تحويل الجين المسرطن الأولي إلى جين مسرطن بواسطة الطفرة النقطية (تصميم المؤلف).

عندما ندقق النظر بدور الجينات المسرطنة فمن المهم أن نضع في الحسبان بأن تنشيط الجينات المسرطنة ليس هو بالمسلك الوحيد المسؤول عن حدوث عملية التسرطن، بل أن اجتماع تشيطها مرتبطاً بكبح تنشيط (inactivation) جينات أخرى تعرف بالجينات الكابحة للورم ((tumor suppressor genes يدخل في عملية التسرطن في معظم الحالات السريرية.