تُصنف المثبطات عموماً إلى نوعين حسب طيف الإنزيمات التي تثبطها، فتلك التي تثبط الإنزيمات جميعها أو طيفاً واسعاً منها تُدعى المثبطات غير النوعية، أما تلك التي تؤثر على إنزيم واحد أو مجموعة صغيرة من الإنزيمات فتدعى المثبطات النوعية.

(1) المثبطات غير النوعية Non-specific Inhibitors

العوامل التي تتسبب بترسيب البروتينات أو تمسخها

وتتضمن العوامل الفيزيائية (كالحرارة والأشعة السينية وفوق البنفسجية)، وتكرار التجميد والإذابة ،والعوامل الكيميائية (كالحموض والقلويات القوية وأملاح المعادن الثقيلة وثلاثي كلور حمض الخل والمحاليل الملحية المركزة).

مثبطات السلفهيدريل

بما أن مجموعات السلفهيدريل (SH-) شائعة الوجود في المقر الفعال للكثير من الإنزيمات، فالعوامل التي تحصر هذه المجموعات تثبط عدداً كبيراً من الإنزيمات غير المرتبطة بنيوياً أو وظيفياً. ومن هذه المثبطات :

- العوامل المؤكسدة oxidizing agents مثل ( سيانيد حديد البوتاسيوم) التي تؤكسد مجموعات السلفهيدريل إلى مركبات ثنائية السلفيد المؤكسدة:

.

- العوامل المؤلكلة alkylating agents (مثل حمض الخـل اليـودي iodoacetic acid) التي تحصـــــر مجموعة السلفهيدريل بإضافة الألكيل إليها:

- املاح المعادن الثقيلة (مثل كلور الزئبق) التي تشكل مركبات المركابتــيــدات مع مجموعــــات السلفهيدريل:

(2) المثبطات النوعية Specific Inhibitors

وتصنف عموماً وفق آلية عملها إلى مثبطات تنافسية competitive ومثبطات غير تنافسية.

المثبطات التنافسية

ينجم التثبيط هنا عن التشابه البنيوي بين المثبط والركيزة ما يسمح للأول بالارتباط العكوس مع المقر التحفيزي للإنزيم ليتشكل معقد الإنزيم والمثبط (غير المنتج لأنه لا يتحول إلى نواتج)، وهذا يؤدي إلى نقص تشكيل معقد الركيزة والإنزيم ويتثبط عمل الإنزيم. تُدعى أيضاً المثبطات التنافسية باسم المثبطات المضاهئة للركيزة substrate analogue inhibitors أو مناهضات الاستقلاب metabolic antagonists.

والمثال التقليدي على التثبيط التنافسي هو تنافس حمض المالونيك مع حمض السكسينيك على إنزيم نازعة هيدروجين السكسينات . وهناك أيضاً السلفوناميدات التي تشبه بارا -أمينو حمض البتروئيك المطلوب في بعض الجراثيم لتخليق فيتامين حمض الفوليك، ولذلك تعطى كمضادات حيوية تمنع نمو الجراثيم. ويتنافس الألوبيرينول مع الهيبوزانثين على إنزيم أكسيداز الزانثين فيمنع تشكل حمض البول، ولذلك يُستخدم في علاج النقرس . وكذلك فإن عقار الميثوتريكسات يشبه ثنائي هيدرو حمض الفوليك وينافسه على إنزيم مختزلة ثنائي هيدرو حمض الفوليك الذي يحوله إلى الشكل الفعال (رباعي هيدرو حمض K الفوليك)، ولذا يُستخدم الميثوتريكسات كمضاد لحمض الفوليك في معالجة السرطانات حيث إن تناوله يؤدي إلى قتل الخلايا السرطانية المتكاثرة بسرعة بسبب حرمانها من تخليق النوكليوتيدات البورينية الذي يحتاج إلى الشكل الفعال من حمض الفوليك . كما يُستخدم الديكو مارول dicumarol (شبيه بالفيتامين K ) كمضاد تخثر لأنه يناهض عمل هذا الفيتامين تنافسياً فيمنعه من المساهمة في تخليق البروثرومبين وبعض عوامل التخثر الأخرى .

يتضح من آلية التثبيط التنافسي أنّ الركيزة والمثبط يتنافسان على المواقع التحفيزية للإنزيم، وبالتالي فإن درجة التثبيط ستعتمد على النسبة بين تركيزيهما، وليس على التركيز المطلق لأي منهما. وعند تركيز ثابت للمثبط، ستؤدي زيادة تركيز الركيزة إلى نقص التثبيط، وهو ما يميز التثبيط التنافسي عن غير التنافسي. كما تعتمد درجة التثبيط على الألفة النسبية للركيزة والمثبط تجاه الإنزيم، فإذا كـــان ارتباط المثبط قوياً سيكون التثبيط أكبر مما لو كان هذا الارتباط ضعيفاً.

المثبطات غير التنافسية

ليس هناك، في معظم الحالات، أي تشابه بنيوي بين المثبط والركيزة ولا تعتمد شدة التثبيط علـــى تركيز الركيزة، بل على تركيز المثبط فقط. وتتضمن هذه المثبطات غير التنافسية كلاً مما يلي:

- المثبطات التي تحصر التمائم العاملة أو التمائم الإنزيمية : تثبط أملاح الفوريد إنزيمات تتطلب وجود شوارد الكالسيوم أو المغتريوم لأنها تشكل معها أملاحاً غير ذوابة. ولذلك تستخدم هذه الأملاح كمضادات تخثر (تخلب الكالسيوم المطلوب لإنزيمات التخثر) في المختبرات، وهو الدور ذاته الذي تلعبه مضادات التخثر الأخرى المستخدمة في المختبرات الكيميائية مثل أملاح السيترات والأوكزالات. وما يميز فلوريد الصوديوم هو أنه يخلب أيضاً شوارد المغتريوم المطلوبة لأحد إنزيمات تحلل الغلوكوز، وهو إنزيم الإينولاز، ولذلك فإنه مضاد التخثر المفضل في المختبرات إذا كان الهدف قياس الغلوكوز في عينة الدم بعد فترة من الزمن لأنه يمنع استهلاك هذا المركب من قبل الخلايا بعملية تحلل الغلوكوز.

كما أن سمية مركبات السيانيد cyanides والأزيدات azides وأكسيد الكربون CO ناجمة عن تثبيط التنفس الخلوي (الفسفتة الأكسدية في المتقدرات والمسؤولة عن إنتاج الطاقة) بسبب حصر هذه المركبات للهيم الموجود في احد إنزيمات هذا السبيل، وهو أكسيداز السيتوكروم .

- المثبطات التفارغية allisteric inhibitors :وهي مركبات عضوية صغيرة تلعب دوراً فيزيولوجيـــاً كبيراً في تنظيم فعالية الإنزيمات في الجسم. إنها تتحد مع موقع على سطح الإنزيم يدعى الموقـــع التفارغي فتحدث تبدلات شكلية في بروتين الإنزيم تجعله أقل قـــدرة على الارتبــاط بـــالركيزة وتفعيلها. والمثال الواضح عن هذه الحالة هو تثبيط ATP لإنزيم الفسفوفركتو كيناز -1 مما يقود إلى تبيط تحلل الغلوكوز (أكسدة الغلوكوز في الخلية) عندما تكون الخلية مكتفية من الناحية الطاقية .

والتثبيط التفارغي هو عادة الآلية المتبعة في "التشبيط بالتلقيم الراجع أو الشبيط الارتجاعي feedback inhibition" أو "التثبيط بالمنتج النهائي -end product inhibition" الذي يلعب دوراً كبيراً في تنظيم السبل الاستقلابية التخليقية في الجسم وفقاً لمتطلباته، وفيه يقوم المنتج النهائي (عندما يتراكم في الخلية أو الجسم) بتثبيط أحد الإنزيمات المحفزة لأحد التفاعلات الباكرة للسبيل الاستقلابي. فإذا كان لدينا سلسلة من التفاعلات (سبيل استقلابي) تحفزها إنزيمات مختلفة (1E، E2...) فتنتج مستقلبات وسيطة مختلفة ( A,B,C ....)  حتى المنتج النهائي (X)، فإنّ هذا الأخير سيثبط، عندما يتراكم في الجسم (أو الخلية)، الإنزيم الأول المحفّز لتحول A إلى B، مانعاً بذلك إنتاج المزيد من المركب X واستهلاك المزيد من المركب A دون طائل (لأن الجسم ليس بحاجة لها، فضلاً عن أن تراكم الناتج النهائي قد يقود إلى حالات مرضية). ومن الأمثلة على ذلك تثبيط تخليق الهرمونات والنوكليوتيدات والهيم والكوليسترول .

- مضادات الإنزيمات وهي تتحد بصورة غير عكوسة مع الموقع التحفيزي للإنزيم لتثبط عمله. قد تكون هذه المضادات طبيعية natural مثل الهيبارين (مضاد للبروثرومبينــــاز والثرومبين)، ومضادات البروتيناز في البلازما (كمضاد الترييسين ألفا1)، ومضادات الزيمات الببسين والترييسين الموجودة في ديدان الأسكاريس والتي تثبط الفعل الهاضم لهذه الإنزيمات على الديدان؛ وقد تكون تخليقيةً كما هو الحال في أضداد الإنزيمات enzyme antibodies. يمكن الحصول على أضداد إنزيم معين بحقنه في حيوان من نوع مختلف فستكون ردة فعل الأخير أن يشكل أضداد لهذا الإنزيم يمكنها أن تتحد معه وتعطل فعله التحفيزي. ويمكن فصل هذه الأضداد من مصل الحيوان بطرائق مختلفة.

مواضيع ذات صلة

وظائف الفيتامين Vitamin A Functions A

الفيتامينات Vitamins A) A)

المتطلبات وقياس حالة الفيتامين في الجسم Requirements & Body Status

العوامل المؤثرة في استخدام الفيتامينات

تنظيم عمل الإنزيمات في الخلية والجسم

Polysaccharides Serve Storage & Structural Functions

الأهمية التشخيصية للإنزيمات

التمائم الإنزيمية Coenzymes

نوعية الإنزيمات Enzyme Specificity

طلائع الإنزيمات Proenzymes

الأدوية المضادة للصفيحات

تفعيل (تنشيط) الصفيحات والتخثر