يعد انتشار الخلايا السرطانية من عضو إلى آخر والمعروف باسم النقيلة السرطانية (Cancer Metastasis) من أكثر العمليات البيولوجية تعقيداً إذ يحدث عندما تكتسب بعض الخلايا السرطانية القدرة على مغادرة الورم الأصلي والانتقال إلى أعضاء وأنسجة بعيدة حيث تستطيع الاستقرار والتكاثر وتكوين أورام ثانوية. ولا تقتصر هذه العملية على انتقال الخلايا عبر الدم بل تتطلب سلسلة من التغيرات الجزيئية والخلوية التي تمنحها القدرة على الانفصال والغزو ومقاومة الظروف البيئية المختلفة.
تبدأ هذه العملية نتيجة تغيرات جينية وجزيئية تؤثر في خصائص الخلايا السرطانية ومن أهمها انخفاض نشاط بروتين الالتصاق الخلوي (E-Cadherin) المسؤول عن المحافظة على ارتباط الخلايا ببعضها. ويساعد انخفاض هذا البروتين على انفصال الخلايا عن النسيج الأصلي وترتبط هذه الظاهرة بعملية التحول الظهاري إلى اللحمي (Epithelial-Mesenchymal Transition – EMT) التي تكتسب خلالها الخلايا صفات تساعدها على الحركة والغزو. وتشارك في تنظيم هذه العملية بروتينات وعوامل نسخ مثل SNAIL وTWIST وZEB1.
بعد ذلك تبدأ الخلايا السرطانية باختراق الأنسجة المحيطة من خلال إفراز إنزيمات محللة للمصفوفة خارج الخلوية وأهمها إنزيمات الميتالوبروتيناز المصفوفية (Matrix Metalloproteinases – MMPs) التي تعمل على تفكيك بعض الحواجز البروتينية المحيطة بالخلايا مما يسمح لها بالتقدم داخل الأنسجة والوصول إلى الأوعية الدموية أو اللمفاوية. وتعرف عملية دخول الخلايا السرطانية إلى الأوعية باسم الدخول الوعائي (Intravasation).
بمجرد وصول الخلايا السرطانية إلى مجرى الدم تواجه ظروفاً صعبة منها قوى تدفق الدم وهجمات الجهاز المناعي خصوصاً الخلايا القاتلة الطبيعية (Natural Killer Cells). ومع ذلك تستطيع بعض الخلايا مقاومة هذه الظروف بمساعدة الصفائح الدموية التي تلتصق بسطحها وتوفر لها حماية جزئية من التعرف المناعي. وتعرف هذه الخلايا أثناء وجودها في الدورة الدموية باسم الخلايا السرطانية الدائرة (Circulating Tumor Cells – CTCs).
عندما تصل الخلايا السرطانية إلى أحد الأعضاء البعيدة قد تلتصق ببطانة الأوعية الدموية ثم تعبر جدارها إلى النسيج المحيط وتعرف هذه العملية بالخروج من الأوعية (Extravasation). لكن وصول الخلايا إلى العضو الجديد لا يعني بالضرورة نجاحها في تكوين ورم ثانوي إذ يجب عليها التكيف مع البيئة الحيوية الجديدة ومقاومة الاستجابات المناعية والظروف الأيضية المختلفة. وقد تدخل بعض الخلايا في حالة من السكون الخلوي (Cellular Dormancy) حيث تبقى حية دون تكاثر لفترات طويلة قبل أن تستعيد نشاطها وتبدأ بتكوين مستعمرات سرطانية جديدة.
ومن العوامل المهمة التي تساعد على نمو الأورام الثانوية تحفيز تكوين أوعية دموية جديدة (Angiogenesis) وذلك من خلال إفراز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) الذي يحفز نمو أوعية دموية توفر الأكسجين والمواد الغذائية اللازمة لاستمرار نمو الورم.
ولا تنتشر جميع أنواع السرطان إلى الأعضاء نفسها فسرطان الثدي يميل إلى الانتشار إلى العظام والكبد والرئتين والدماغ بينما يميل سرطان القولون والمستقيم إلى الانتشار إلى الكبد. وتفسر هذه الظاهرة جزئياً من خلال فرضية البذرة والتربة (Seed and Soil Hypothesis) التي طرحها العالم ستيفن باغيت عام 1889 والتي تفترض أن الخلايا السرطانية لا تستطيع النمو في أي عضو عشوائياً بل تحتاج إلى بيئة حيوية مناسبة تساعدها على البقاء والتكاثر.
ومن الاكتشافات المهمة في هذا المجال أن الورم الأصلي يستطيع تهيئة الأعضاء البعيدة لاستقبال الخلايا السرطانية حتى قبل وصولها من خلال إفراز الحويصلات خارج الخلوية (Extracellular Vesicles) التي تحمل بروتينات ومواد وراثية وإشارات جزيئية تؤثر في الأنسجة المستهدفة وتجعلها أكثر ملاءمة لنمو الخلايا السرطانية. وتعرف هذه الظاهرة باسم البيئة التمهيدية للنقائل (Pre-metastatic Niche).
كما أظهرت الأبحاث أن الخلايا السرطانية داخل الورم الواحد ليست متطابقة بل تختلف في خصائصها الجينية والوظيفية وهي ظاهرة تعرف بعدم التجانس الورمي (Tumor Heterogeneity). وقد تمتلك بعض الخلايا خصائص شبيهة بالخلايا الجذعية السرطانية (Cancer Stem Cells) مما يمنحها قدرة على تجديد الورم ومقاومة بعض العلاجات والمساهمة في عودة المرض بعد فترة من العلاج.
وقد ساهم التطور في التقنيات الجزيئية في تحسين دراسة انتشار السرطان ومن أهمها الخزعة السائلة (Liquid Biopsy) التي تسمح بالكشف عن بعض المؤشرات الورمية في الدم مثل الحمض النووي الورمي الحر (Circulating Tumor DNA – ctDNA) والخلايا السرطانية الدائرة. وتساعد هذه التقنيات في متابعة التغيرات الجزيئية للورم وتقييم الاستجابة العلاجية وقد تساهم في الكشف عن بقايا المرض في بعض الحالات.
وبذلك فإن انتشار الخلايا السرطانية ليس مجرد انتقال من عضو إلى آخر بل هو سلسلة متكاملة من الأحداث البيولوجية تبدأ بالتغيرات الجينية وفقدان الالتصاق الخلوي مروراً بغزو الأنسجة والدخول إلى الدورة الدموية ثم مقاومة الجهاز المناعي والاستقرار في الأعضاء البعيدة وانتهاءً بتكوين أورام ثانوية. ويعد فهم هذه الآليات من أهم مجالات البحث في البيولوجيا الجزيئية وعلم الأورام لأنه يفتح المجال لتطوير علاجات تستهدف المراحل المسؤولة عن انتشار السرطان والحد من عودة المرض.