آليات مقاومة المضادات الحيوية

توجد عدة آليات متوفرة للخلايا المقاومة لاستعمالها والتخلص من التأثير القاتل لهذه العوامل المضادة ، كما ان الاحياء يمكن ان تستعمل أكثر من آلية تجاه المضادات ، ويمكن للمقاومة في كثير من الأحيان ان تكون لأكثر من مضاد ضمن ظاهرة المقاومة المتداخلة او المتقاطعة Cross resistance ، وهذه الأدوية قد تكون بعيدة عن بعضها من الناحية التركيبية ولكها متشابهة في الهدف الذي تؤثر عليه، او تكون متشابهة من ناحية التركيب الكيماوي، وبذلك تؤدي الى مقاومة عدة عوامل MDR (Multidrug resistance) والتي تكثر في الوقت الحاضر بشكل كبير. ومن آليات المقاومة :

• انتاج الانزيمات التي تكسر او تفكك المضاد وأفضل الامثلة عليها الانزيمات المفككة للبنسيلينات (β – lactamases ) Penicillinases وتؤدي الانزيمات الى فتح حلقة اللاكتام في البنسيلينات والسيفالوسبورينات مؤدية الى فقدان المضاد قابليته في التأثير على الاحياء. وتوجد أنواع من هذه الانزيمات في البكتريا الموجبة والسالبة لصبغة كرام، البعض يشفر لها بالبلازميدات كما في Staph. aureus والبعض يشفر لها بالكروموسومات كما في العديد من البكتريا السالبة لصبغة كرام.

ووجد ان هناك أكثر من 30 بلازميد يشفر لإنتاج هذه الانزيمات التي تبلغ حوالي 80 نوعا من الانزيمات، كل له خصائص وألفة معينة. وتصنف اعتمادا على الوزن الجزيئي والتشابه فيما بينها وكذلك نسق مواد الأساس التي تعمل عليها. وأغلب الانزيمات تنتج بدون حث. اما الجينات الكروموسومية فالبعض منها مستحث كما في البكتريا Enterobacter , Citrobacter , Pseudomonas وقد لا تحتاج الى حث كما في البكتريا Acinetobacter , Bacteriodes.

وتوجد بعض انزيمات β – lactamases التي تفكك حلقة البتا – لاكتام الموجودة في مضادات من أجيال مختلفة مثل Aztreonam , Ceftazidime , Cetotaxime ويطلق عليها الانزيمات واسعة المدى (Extended –spectrum β – lactamases) ESBLs وتوجد في بعض البكتريا السالبة لصبغة كرام مثل E. coli و K. pneumonia.

ومن المثبطات لإنزيمات β – lactamases مركبات Clavulanic acid , Sulbactam Tazobactam , وتكون ذات ألفة عالية للأنزيمات وترتبط بعض الأحيان بشكل غير قابل للرجوع. والمثبطات يمكن ان تحمي عددا من المضادات مثل Tricarcillin , Amoxicillin , Ampicillin من التدمير.

ويحدث في بعض الأحيان ان تفشل البنسيلينات في تحفيز الانزيمات المحللة الذاتية في الجدار الخلوي، لذلك فان الكائن سوف يثبط ولكن لا يقتل ويؤدي الى ظهور حالة التحمل كما في العديد من المكورات العنقودية والمكورات المسبحية.

ويمكن للأحياء ان تقاوم مضادات اخرى بالاعتماد على انتاج انزيمات تهاجم مجاميع خاصة مثل الاستيل او الفوسفات او غيرها وتؤدي الى تعطيل المضاد كما في تعطيل عدد من المضادات العاملة في تثبيط تخليق البروتينات، ويكون عددا منها بلازميدي المصدر، ومنها انزيم مقامة الكلورومفينكول Chloramphenicol acetyltransferase.

وتستطيع الفطريات الممرضة للنباتات من افراز الانزيمات التي تدمر المواد القاتلة في النباتات، اذ ان بعض الفطريات قادرة على ازالة الجزء السكري من العمود الفقري للصابونيات المضادة بواسطة الانزيمات، وهذه الخاصية شائعة في المجاميع الفطرية التي تصيب الجذور بشكل خاص. وكذلك تكون شائعة في ممرضات نبات الطماطة، اذ تنتج الفطريات انزيم α – tomatinase وتحول α – tomatin الى مركب β₂ – tomatine . وتوجد فطريات متحملة لمركبات اليسانيد التي تنتجها النباتات فهي اما تستعمل طريق تنفسي لا يتأثر بالسيانيد او تفرز انزيم Cyanide hydratase لتفكك المركبات السيانيدية. وتستطيع الفطريات تحليل المركبات السامة في النباتات الى مركبات اقل سمية بواسطة الانزيمات وقد حددت الجينات المسئولة عن التفكك في عدد من النباتات، ونقل هذه الجينات يشكل وسيلة ملائمة لهندسة ايض النباتات لتوليد المقاومة ضد الامراض والتي يمكن فهمها استعارتها في الجوانب الطبية.

• الالية الثانية من المقاومة هي التعامل مع الاهداف الخلوية الذي يتفاعل معها المضاد، فتستطيع الخلايا تغيير الاهداف للتخلص من سمية المضاد فمثلا بعض انواع مضادات Macrolides يتفاعل مع 23S rRNA وتحبط عملية تخليق البروتينات، والخلايا المقاومة تقوم بتغيير جزيئات RNA بمثيلتها، وهذه الآلية اما ان تكون بلازميدية او كروموسومية.

اما مقاومة الريفامبيسين والتي تحدث بمستويات عالية فوجد ان طفرة كروموسومية تؤدي الى احداث تغيير في وحدات انزيم الكوثرة RNAP ، كما تقوم الخلايا المقاومة بمثيلة RNA على الوحدات الكبيرة من الرايبوزوم لمقاومة الارثرومايسين. ويمكن ان تغير الخلايا اهداف اخرى في ماكنة تخليق البروتينات كما في تغيير S₁₂ في بكتريا E. coli بحيث تفقد حساسيتها للستربتومايسين الذي يؤثر على الوحدة الصغيرة من الرايبوزومات.

وتقاوم بعض الاحياء تأثير البنسيلين بتغيير البروتينات الرابطة له PBPs نتيجة طفرة كروموسومية، وتصبح المضادات غير قادرة على تميزه، او تكون ذات ألفة واطئة للارتباط به.

وفي حالة الاصابات النباتية فان الفطريات الممرضة تكون متحملة للمواد القاتلة في النباتات بإبدائها المقاومة ومنها غياب الهدف فعدم وجود الستيرولات في أغشية الفطريات الممرضة مثل Pythium phytophthora يضفي عليها المقاومة وكذلك حصول بعض الطفرات للستيرولات تجعل الفطر مقاوما وهي من الامثلة الواردة للأحياء الممرضة العاملة في الجنوب الطبية.

• اما النمط الثالث من آليات المقاومة هو الذي يتخذ عند الحدود الخارجية للخلايا ولا تسمح للمضادات بالدخول الى الخلايا، او تقوم بدفق الجزيئات الداخلة الى الخارج.

وتستطيع الخلايا تغيير نضوحيه الأغشية فمثلا البكتريا السالبة لصبغة كرام يمكن تغيير LPS او القنوات Porins وهذا يؤدي الى تغيير شحنات السطح الخارجي للخلايا لإبعاد المضادات. او تغيير  مركبات اخرى في الغشاء بحيث يكون المضاد غير قادرا على الوصول الى أهدافه داخل الخلية، فتغير الخلايا نضوحيه الأغشية الخارجية وبذلك تمنع Polymyxins , Amikacin وكذلك تغير المكورات المسبحية نضوحيه أغشيتها لتغلق دخول مضادات Aminoglycosides.

وأكثر الادوية يمكن ان تطرد بواسطة ناقلات ABC , MF ففي الخلايا بدائية النواة تكون أكثر انظمة طرد الادوية في حالة المقاومة المتعددة MDR تتم باستعمال القوة الدافعة للبروتون pmf كمصدر للطاقة عن طريق المقايضة drug / H⁺ Antiport ومنها البروتين LM RA في البكتريا Lactococcus lactis وفي E. coli وربما غيرها من الاحياء والمواد التي تعمل الناقلات على نقلها هي ايونات موجبة كارهة للماء وتكون الأنظمة مشابهة للـ MDR1 الموجودة في الإنسان.

وفي الاحياء المجهرية حقيقية النواة الاخرى منها الابتدائيات المتطلفة مثل Entamoeba , Leishmania , Plasmodium تكون الجينات المسئولة عن ناقلات ABC مختلفة في عدد النسخ ومستوى التعبير ولكنها تشترك في مقاومة الأدوية. وفي خميرة الخبز كنموذج دراسي يوجد على الاقل 4 انواع من عوائل ABC المشاركة في المقاومة المتعددة ومنها PDR₅ , SNQ₂ , YCR₁ , YOR₁ ، والمجاميع PDR₅ , SNQ ₂ تكون متخصصة بالمركبات الحلقية الموجبة، اما الاخرى فتكون متخصصة بالمركبات السالبة و PDR5 يكون أكثر شبها بـ MDR1 البشري. وتختلف الانظمة في ترتيبها وتوزيعها في الأغشية الخلوية. وتحوي الخميرة على ناقلات اخرى.

اما الخميرة المنشطرة Sz. Pombe والخميرة C. albicans فتحوي على أنظمة لدفع الادوية الى الخارج، وعملية الطرد تعتمد على زيادة التعبير عن الناقلات ABC ، ففي الأولى يوجد PMD1 , BFR⁺ ، اما الخميرة المرضية فتحوي على CDR2 , CDR1 لدفق المضادات الى الخارج.

اما في الفطريات الخيطية تكون أنظمة دفق الادوية الى الخارج مثل تلك المستعملة لدفق المبيدات وتقوم بطرد المواد خارج خلايا المايسليوم وتعمل في العديد من الفطريات الممرضة للنباتات والانسان.

ولذلك يلاحظ ان ناقلات ABC  تعمل في مجال عدم الحساسية الطبيعية وتعمل أيضاً في المقاومة المكتسبة في عدد كبير من الاحياء. وقد استعملت مثبطات هذه الناقلات لتتآزر في علاج خلايا السرطان ذات النمط المقاوم الأدوية. كما ان مثبطات الناقلات يمكن ان تستغل في زيادة كفاءة المبيدات بأنواعها مثل المبيدات الفطرية في مجال الزراعة، وذلك لان تثبيطها يزيد من مقاومة المضيف والتقليل من ضراوة الاحياء الممرضة ولذلك فان هذا التوجه يمكن ان يقلل من الامراض وتطورها.

• النمط الرابع الذي تستعمله الاحياء لمقاومة المضادات هو تغيير المسارات الايضية وهذا يكون خاصا بالمضادات التي تتداخل مع العمليات الايضية لتحاشي التأثير فمثلا Sulfonamide  يؤثر على مسار تخليق حامض الفوليك وأصبح غير مؤثرا في الاحياء المقاومة نتيجة لتغيير المسار او زيادة الانزيمات العاملة والتي تهاجم بالدواء باستغلال ظاهرة التثبيط التنافسي، وكذلك الحال مع Trimethopim الذي يؤثر على الانزيم Dihydrofolic reductase الذي تم تغيير تركيبه في الاحياء المقاومة ليصبح اقل تأثرا.

المصادر

الخفاجي , زهرة محمود (2008) . التقنية الحيوية الميكروبية (توجهات جزيئية ) . معهد الهندسة الوراثية والتقنية الحيوية . جامعة بغداد .