قبل الخوض في هذه البروتينات لا بد من معرفة بعض النقاط المهمة عن الحديد الذي تنجم أهميته في جسم الإنسان عن وجوده في العديد من البروتينات الهيمية كالهيموغلوبين والميوغلوبين والسيتوكرومات .

يأتي حديد الغذاء في شكلين (هيمي أو غير هيمي) يمران في سبيلين منفصلين (الشكل 1). وامتصاص الحديد في الاثناعشري القريب منظم بصرامة لأنه لا توجد طريقة فيزيولوجية في الجسم للتخلص منه حيث يتم امتصاص ما يعادل ما يفقده الجسم فقط (نحو 1 ملغ /اليوم لدى الذكر البالغ السوي) فيحافظ بذلك الجسم على محتواه من الحديد وتكون الإناث البالغات أكثر عرضة لحالات عوز الحديد، لأنهن يفقدن أحياناً كميات كبيرة من الدم خلال الحيض.  ويظهر الجدول 1 كميات الحديد في مختلف أحياز الجسم.

شكل (1) امتصاص الحديد والهيم من الأمعاء ونقله للترانسفيرين في البلازما عبر الخلية المعوية . يظهر الشكل أيضا دور مستقبلات الترانسفيرين في قبط الحديد الى داخل الخلايا. اما السهم العريض فيشير الى موقع عمل الهيبسيدين .

1 في الأنثى البالغة التي لها الوزن نفسه، تكون كمية الحديد في مخازنه أقل بشكل عام (100-400 ملغ)، وتكونالخسارة أكبر (2-1.5 ملغ/يوم).

إن الخلايا المعوية enterocytes في الاثنا عشري والجزء الأعلى من الصائم هي المسؤولة عن امتصاص الحديد. يتم إرجاع الحديد الثلاثي إلى حديد ثنائي بوساطة مختزلة الحديد (الفيريداكتاز ferrireductase) الموجودة على سطح  الخلايا المعوية (الفيتامين C الموجود في الغذاء يزيد أيضاً من هذا التحول). ولأن هذا البروتين يشبه السيتوكروم b فقد اصطلح على تسميته بالسيتوكروم b الاثناعشرية. ويقوم ناقل المعادن ثنائية التكافؤ الأول divalent metal transporter واختصاره هو DMT1)) بنقل الحديد غير الهيمي عبر الأغشية القمية للخلايا المعوية إلى داخلها، وهذا النقل مقترن مع نقل البروتونات، وهو ليس نوعيا للحديد بل يشمل العديد من الكاتيونات ثنائية التكافؤ. أما الهيم فينتقل إلى داخل الخلية المعوية بوساطة بروتين ناقل خاص يُدعى ناقل الهيم 1-heme transporter (أو مستقبل الهيم) لتقوم اكسيداز اهيم heme oxidase (أكسجيناز) بتحرير الحديد ثنائي التكافؤ منه.

يخضع الحديد داخل الخلية المعوية لأحد مصيرين (الشكل 1) (1) التخزين بارتباطه مع بروتين تخزين الحديد، وهو الفيريتين ferritin وهذا المخزون إما أن يخضع للمصير الثاني أو أن تنتهي حياة الخلية لتموت وتطرح مع جميع محتوياتها في البراز؛ (2) النقل عبر الغشاء القاعدي الجانبي إلى البلازما (وهي الخطوة المحددة لمعدل امتصاص الحديد، وتخضع للتنظيم) حيث يحمله الترانسفيرين (على شكل حديد ثلاثي) إلى الأنسجة المختلفة. يجري هذا النقل بوساطة الفيروبورتين ferreportin أو ناقل الحديدي Fe⁺² transporter أو بروتين تنظيم الحديد-1 iron regulatory protein واختصاره IREGI)) وهو يوجد أيضا في البالعات والخلايا الكبدية ويساهم في إطلاق الحديد من هذه الخلايا إلى الدوران.

 ربما يتآثر الفيروبورتين هذا الناقل مع بروتين آخر هو الهيبهيستين hephaestin، وهو يملك وظيفة الفيروكسيداز تماماً مثل السريولوبلازمين، وكلاهما يسهم في إطلاق الحديد من الخلايا من  خلال تحويله من شكله الثنائي الخارج من الخلية إلى شكله الثلاثي القابل للارتباط بالترانسفيرين؛ ولأن كليهما يحوي النحاس، يمكن لعوز النحاس أن يعرقل إطلاق الحديد، ويسبب فقر الدم بعوزه.

إن التنظيم الإجمالي لامتصاص الحديد معقد وليس مفهوماً تماماً بعد، ويجري على مستوى الخلية المعوية حيث يتم إيقاف الامتصاص عند قبط ما يكفي من الحديد. وقد أظهرت الدراسات أدواراً عديدة لبروتينات مختلفة، ومنها الهيبسيدين hepcidin ،الببتيد الهرموني الذي يخلقه الكبد ويقوم بدوره كهرمون صماوي (على البالعات والخلايا المعوية) أو نظير صماوي (على الخلايا الكبدية) ويعمل على تثبيط اطلاق الحديد من هذه الخلايا إلى البلازما. إنه يقوم بذلك من خلال الارتباط بالفيروبورتين  وتحريض التقامهما وتقويضهما معاً داخل الخلية ما يمنع إطلاق الحديد إلى البلازما.

 تساهم بروتينات عديدة في تنظيم التعبير عن جين الهيبسيدين وتخليقه في الخلية الكبدية، ومن هذه البروتينات مستقبلات الترانسفيرين 1 و 2 وبروتين ترسب الأصبغة الدموية البشري (اختصاره HFE)، فضلاً عن بروتينات وسيطة أخرى.

أما ما يحدد تنشيط التعبير عن هذا الجين وتخليق الهيبسيدين، ورغم عدم وضوح الآلية حتى الآن، فمنه مخزون الحديد (يزداد تخليق الهيبسيدين عند زيادته فينقص الامتصاص وإطلاق البالعات للحديد؛ والعكس صحيح عند نقص المخازن) ومعدل تكوّن الكريات الحمر erythropoiesis (إشعار زيادة إنتاج الكريات الحمراء يثبط تخليق الهيبسيدين فيزداد الامتصاص والإطلاق من المخازن).

كما يلعب الالتهاب inflammation والعدوى infection ومن خلال إطلاق السيتوكينات، وخاصةً الإنترلوكين- 6، دور المنظم الإيجابي ( لمنع زيادة الحديد وإنتاج الجذور الحرة في موقع الإصابة، وحرمان الجراثيم من الحديد الضروري لنموها وتكاثرها) ونقص التأكسج، والذي قد يكون بسبب نقص الكريات الحمر، دور المنظم السلبي لتخليق الهيبسيدين.

يكتسب استقلاب الحديد أهمية خاصة لدى الإناث للأسباب التي سبق ذكرها، وفي فترة الحمل أيضاً لأهميته لنمو الجنين. وقد يظهر لدى المسنين من ذوي عادات التغذية الفقيرة عوز الحديد. وفقر الدم بعوز الحديد من أكثر الحالات شيوعاً في الممارسة الطبية، وهو ينحم عن نقص المتناول منه أو عن الخلل في استعماله أو زيادة ضياعه.

Transferrin الترانسفيرين  

أحد بروتينات البلازما السكرية التي يخلقها الكبد، وهو ينتمي إلى الغلوبولينات بيتا₁، وتبلغ كتلته الجزيئية نحو 80 ك. دالتون. وقد وجد منه أكثر من 20 شكلاً، ويلعب دوراً مركزياً في استقلاب الحديد لأنه ينقل الحديد (2 مول حديد ثلاثي Fe⁺³ لكل مول من الترانسفيرين) في الدوران إلى المواضع التي تحتاجه (من الأمعاء إلى نقي العظام والأعضاء الأخرى مثلا).

يجري تقويض نحو 200 بليون كرية حمراء (أي نحو 20 مل) يومياً مما يحرر نحو 25 ملغ من الحديد. وللحديد الحر سميته الفعالة، إلا أن ارتباطه مع الترانسفيرين يقلل منها ويوجهه إلى الأماكن التي تحتاجه في الجسم. وهناك مستقبلات للترانسفيرين على سطوح العديد من الخلايا يرتبط بها ليتم إدخاله ضمن الخلية عبر الالتقام المتواسط بالمستقبلات. وتُسبّب الباهاء pH الحمضية ضمن اليحلولات تفارق الحديد عن البروتين ليبقى صميم الترانسفيرين (الترانسفيرين دون الحديد) مرتبطاً مع المستقبل ويعودا معاً إلى الغشاء البلازمي حيث يفترق عن مستقبله، ويدخل البلازما ليلتقط الحديد ثانية، ويسلمه مرة أخرى إلى الخلايا التي تحتاجه.

يبلغ تركيز الترانسفيرين في البلازما نحو 300 ملغ/ 100مل. وتستطيع هذه الكمية أن تربط 300 مكغ حديد لكل 100مل، لذلك يمكن أن تدعى السعة الكلية الرابطة للحديد TIBC في البلازما. ومع ذلك يكون ثلث البروتين فقط مشبعاً بالحديد. وفي فقر الدم بعوز الحديد، يكون البروتين أقل إشباعاً بالحديد ويزداد تركيزه (آلية معاوضة من الكبد)، أما في حالات فرط الحديد في الجسم (كما في داء ترسب الأصبغة الدموية hemochromatosis ) فيكون الإشباع بالحديد أكثر.

الفيريتين  Ferritin

هو بروتين آخر هام في استقلاب الحديد يقوم بخزنِ الحديد الذي يمكن استدعاؤه حسب متطلبات الجسم. وفي حالة زيد الحديد (مثل داء ترسب الأصبغة الدموية)، تتزايد مخازن الجسم من الحديد، وبذلك يكون هناك نسبة أكبر من الفيريتين في الأنسجة كالكبد والطحال.

 تبلغ نسبة الحديد نحو 23% من وزن الفيريتين، وتبلغ كتلة الأبوفيريتين apoferretin (صميم الفيريتين ) ،وهو الجزء البروتيني الخالي من الحديد) الجزيئية نحو 440 ك. دالتون. ويتألف الفيريتين من 24 وحيدة بكتلة جزيئية قدرها 18.5 ك. دالتون لكل منها، تحيط بنحو 3000-4500 ذرة حديد ثلاثي.

 تحتوي البلازما في الحالات السوية على كمية قليلة فقط من الفيريتين، أن هذه الكمية تزداد بشكل ملحوظ في المرضى المصابين بزيد الحديد. ويمكن أن تقاس كمية الفيريتين في البلازما بطريقة مناعية شعاعية حساسة ونوعية تفيد كمشعر لتحديد مخزون الجسم من الحديد.

 يتنظم تخليق الفيريتين ومستقبلات الترانسفيرين في الخلية بمحتواها من الحديد. وتتأثر متواليات نوعية لا تترجم من جزيئات الرنا المرسال لكل من البروتينين (و تدعى عناصر الاستجابة للحديد ) مع بروتين في العصارة الخلوية حساس جدا للتغيرات في مستوى الحديد الخلوي، فعندما يكون تركيز الحديد عالياً، تستعمل الخلايا مخزونها من الرنا المرسال للفيريتين لتخليق الفيريتين، ويتدرك رنا المستقبلات. وعلى العكس، عندما تكون مستويات الحديد منخفضة، يتثبت الرنا المرسال للمستقبلات ويزداد تخليقها، في حين يجري تخزين رنا الفيريتين المرسال بشكل غير فعال. وهذا مثال هام عن التحكم بالتعبير عن البروتينات على مستوى الترجمة.

الهيموسيديرين  Hemosederin

الهيموسيديرين جزيء مرتبط بالمرض بعض الشيء، ويبدو أنه شكل متدرك جزئياً من الفيريتين، إلا أنه ما زال يحوي على الحديد. ويمكن كشفه بالملونات النسيجية للحديد (كزرقة بروسيا prussian blue)، ويمكن تحديد وجوده نسيجياً عندما تحصل زيادة مخزون الحديد. والشكل الأولي من داء ترسب الأصبغة الدموية هو اضطراب وراثي شائع يتميز بمخزون زائد من الحديد في الأنسجة، مما يؤدي إلى تخرب الأنسجة. أما الشكل الثانوي منه فقد يحدث بعد نقل الدم المتكرر ( لعلاج فقر الدم المنجلي مثلاً) أو زيادة تناوله عن طريق الفم (كما في بعض القبائل الأفريقية التي يتناول أفرادها مشروبات كحولية جرى تخميرها في أوعية مصنوعة من الحديد) أو بعض الحالات الأخرى. ويلخص الجدول 2 الاختبارات المختبرية المفيدة في تقييم المرضى المصابين بشذوذات في استقلاب الحديد.

جدول (2) الفحوص المختبرية المستخدمة لتقويم حالة مرضى اضطرابات استقلاب الحديد